Terapia con testosterone negli uomini con bassi livelli di testosterone e sindrome metabolica o fasi iniziali del diabete di tipo 2

Sfondo La sindrome metabolica costituisce un gruppo di fattori di rischio per le malattie cardiovascolari con aumento della morbilità e della mortalità. In sostanza la sindrome metabolica è indicata come una concomitante occorrenza di ipertensione, iperlipidemia, alterata tolleranza al glucosio con insulino-resistenza e obesità addominale. La presenza di obesità addominale sembra essere un fattore chiave nello sviluppo degli squilibri metabolici che si verificano e fa parte di tutte le diverse definizioni attualmente utilizzate come criteri diagnostici per la sindrome metabolica. Numerosi studi hanno verificato una prognosi grave per i maschi (e le femmine) che presentano l'obesità addominale.

Il termine sindrome metabolica allude a un meccanismo comune dietro lo sviluppo dei diversi segni di questa condizione, ma finora l'interrelazione eziologica non è nota. Nei maschi con sindrome metabolica bassi livelli sierici di testosterone sono un reperto comune e i dati di alcuni studi longitudinali suggeriscono che bassi livelli di testosterone precedono lo sviluppo dell'obesità addominale e sembrano facilitare il successivo sviluppo di ipertensione, iperlipidemia e iperglicemia. Alcuni studi più piccoli hanno testato l'ipotesi che la terapia con testosterone possa avere un effetto metabolico benefico nei maschi con la sindrome metabolica e hanno implicato che bassi livelli di testosterone sono una parte dei fattori che facilitano la malattia in questi maschi.

Studio in corso Lo studio in corso "ARTinMMS" è uno studio interventistico di fase IV nei maschi (30-70 anni inclusi) con stadi iniziali della sindrome metabolica definita come obesità addominale, intolleranza al glucosio o diabete di tipo 2 conclamato definito secondo i criteri suggeriti dal Federazione Internazionale per il Diabete. Lo studio è uno studio multicentrico a gruppi paralleli randomizzato controllato con placebo della durata di 24 settimane in cui i maschi con livelli sierici di testosterone inferiori a 12 nmol/L saranno trattati con testosterone/placebo (durata totale dello studio inclusa la visita di follow-up 26-27 settimane). L'endpoint primario dello studio è la valutazione della sensibilità all'insulina mediante la misurazione della glicemia a digiuno e dei livelli di insulina e calcolata secondo la formula QUICKI. Inoltre la tolleranza al glucosio sarà testata con un test di tolleranza al glucosio orale standard, nonché la valutazione dei lipidi nel sangue e della pressione sanguigna.

Un totale di 176 maschi sarà reclutato e randomizzato per lo studio dopo una procedura di screening per verificare l'ammissibilità allo studio. I maschi che possono partecipare devono soddisfare una serie di criteri di inclusione ed esclusione, che oltre alla sindrome metabolica e ai bassi livelli di testosterone richiedono livelli di HbA1c inferiori al 7,5%, controllo stabile della pressione arteriosa e livelli di colesterolo inferiori a 8 mmol/L. Il trattamento medico per queste condizioni è accettato ma il trattamento del diabete è limitato alla metformina.

Prima di entrare nello studio e durante lo studio i maschi saranno seguiti con esami del sangue e valutazione della tolleranza al glucosio ed esame fisico. In tutto lo studio richiede cinque visite cliniche, osservazioni di base e visita di randomizzazione, due visite durante la fase di trattamento (dopo 12 e 23 settimane di terapia) e una visita di follow-up dopo l'interruzione della terapia.

Verranno valutate alcune variabili esplorative come i marcatori per i cambiamenti nel metabolismo del colesterolo, l'adiponectina e tutti i soggetti nello studio saranno caratterizzati con l'analisi del genotipo del polimorfismo ripetuto CAG del recettore degli androgeni. Un sottogruppo di pazienti sarà esaminato con TC dell'addome per valutare eventuali variazioni della massa grassa intraddominale e dell'attenuazione epatica.

Le procedure di sicurezza prevedono la valutazione della prostata (esame rettale digitale e livelli di PSA) e dei livelli di emoglobina al basale e durante lo studio.

Farmaco in studio I maschi arruolati nello studio saranno trattati con l'applicazione giornaliera di 7,5 g di un gel idroalcolico di testosterone all'1% (75 mg di testosterone applicato su siti cutanei specifici) o un gel placebo.

Calendario Lo studio dovrebbe iniziare nel secondo trimestre del 2007 in 12 diversi centri, in Austria, Germania e Svezia. Ogni centro dovrebbe reclutare 10-30 soggetti durante un periodo di 2 mesi. Per facilitare il reclutamento, se fattibile, verranno utilizzate pubblicità sui giornali e screening di idoneità basati sul web. Dopo un periodo di screening di 1-3 settimane, i soggetti idonei vengono randomizzati alla terapia attiva o placebo. Durante la fase di trattamento vengono effettuate due valutazioni, la prima dopo 12 settimane e la seconda dopo 24 settimane. Durante queste visite vengono eseguite valutazioni di efficacia e sicurezza. L'iscrizione competitiva viene utilizzata dopo le prime sei settimane del periodo di reclutamento, consentendo a tutti i centri di reclutare un numero concordato di soggetti.

Acquisizione dei dati e routine di laboratorio Verrà utilizzato un sistema centralizzato basato su Internet per l'acquisizione dei dati, la comunicazione con il personale dello studio e l'inserimento automatico dei dati di laboratorio. Tutte le analisi di laboratorio saranno eseguite presso o attraverso un laboratorio centrale (LFK a Kiel). Una CRF cartacea verrà utilizzata per l'inserimento primario dei dati del paziente che verranno successivamente trascritti in una CRF elettronica. Tutti i centri di studio saranno formati durante la riunione degli investigatori nella gestione del sistema di acquisizione dei dati