Uno studio di fase I su ABT-888, un inibitore orale di poli(ADP-ribosio) polimerasi e temozolomide in bambini con tumori del SNC ricorrenti/refrattari

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Età:

I pazienti devono avere un'età inferiore o uguale a 21 anni al momento dell'arruolamento nello studio. Al momento dell'identificazione dell'MTD o della dose da raccomandare per gli studi futuri, verranno arruolati fino a 12 pazienti aggiuntivi a quel livello di dose per definire ulteriormente il profilo di tossicità. Sei di questi pazienti avranno meno di 12 anni e l'altra metà sarà maggiore o uguale a 12 anni.

Tumore:

Pazienti con diagnosi di tumore maligno primario del SNC (incluso glioma di basso grado) ricorrente o refrattario alla terapia standard e per i quali non esiste una terapia curativa nota. Tutti i pazienti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi iniziale o alla recidiva, esclusi i pazienti con tumori intrinseci diffusi del tronco encefalico, tumori delle vie ottiche o tumori delle cellule germinali del SNC con aumenti di marcatori tumorali sierici o CSF ​​affidabili (alfa-fetoproteina o beta-HCG) . I pazienti con gliomi pontini intrinseci o tumori delle vie ottiche non richiedono una conferma istologica della malattia, ma devono avere evidenza clinica e/o radiografica di progressione.

Lo stato della prestazione:

I pazienti devono avere Karnofsky Performance Score (per pazienti di età superiore a 16 anni) o Lansky Performance Score (per pazienti di età inferiore o uguale a 16 anni) maggiore o uguale al 50% valutato entro due settimane dall'arruolamento nello studio.

Stato neurologico:

I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale (capsule o liquido). I pazienti con deficit neurologici devono essere stati stabili per almeno 1 settimana prima dell'ingresso nello studio. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

Terapia precedente/concorrente:

I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio. Il recupero è definito come tutti gli eventi avversi, attribuibili alla terapia precedente, che sono migliorati al grado 2 o superiore o come descritto di seguito.

• Chemioterapia mielosoppressiva:

  • I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno tre (3) settimane prima della registrazione allo studio.
  • I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di nitrosourea (incluso Gliadel) almeno sei (6) settimane prima della registrazione allo studio.

• Agente biologico (antineoplastico): il paziente deve aver ricevuto l'ultima dose di altro agente biologico maggiore o uguale a 7 giorni prima della registrazione allo studio.

  --Per gli agenti che hanno conosciuto eventi avversi verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.

• Trattamento con anticorpi monoclonali: il paziente deve aver ricevuto l'ultima dose di anticorpo monoclonale maggiore o uguale a 4 settimane prima della registrazione.

• Radiazioni - I pazienti che hanno ricevuto radiazioni precedenti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

  • Irradiazione craniospinale o irradiazione corporea totale superiore a 3 mesi prima della registrazione
  • Irradiazione locale ai tumori primari o ad altri siti (dose cumulativa maggiore o uguale a 40Gy) superiore a 3 mesi prima della registrazione
  • Irradiazione palliativa erogata a siti metastatici sintomatici più di 4 settimane prima della registrazione.

• Trapianto di cellule staminali: il paziente deve essere:

  • maggiore o uguale a 6 mesi dal trapianto di cellule staminali allogeniche prima della registrazione
  • maggiore o uguale a 3 mesi dal trapianto autologo di cellule staminali prima della registrazione.
• Corticosteroidi: i pazienti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima della registrazione.

• Fattori di crescita:

  • Eliminare tutti i fattori di crescita che formano colonie che supportano la conta, il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi per almeno 1 settimana prima della registrazione (filgrastim, sargramostim, eritropoietina).
  • Fuori dal G-CSF pegilato e/o dalla proteina stimolante l'eritropoiesi per almeno 14 giorni prima della registrazione.
• Temozolomide: i pazienti che hanno ricevuto temozolomide in precedenza sono idonei per questo studio se soddisfano tutti gli altri criteri di inclusione ed esclusione.

Funzione dell'organo: documentata entro 14 giorni dalla registrazione ed entro 7 giorni dall'inizio del trattamento.

• Midollo osseo:

  • Hgb maggiore di 8 gm/dL (indipendente dalla trasfusione)
  • Conta piastrinica superiore a 100.000/mm(3) (indipendente dalla trasfusione)
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) superiore a 1.500/mm(3)

• Epatico:

  • Bilirubina totale (somma di coniugata + non coniugata) inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) per età
  • SGPT (ALT) inferiore o uguale a 2,5 volte l'ULN istituzionale per età
  • Albumina sierica maggiore o uguale a 2 g/dL

• Renale:

  -- Clearance della creatinina o radioisotopo GFR maggiore o uguale a 70 ml/min/1,73 m(2) o una creatinina sierica basata sull'età come segue:

• Età inferiore a 5 (anni): una creatinina sierica massima (mg/dL) di 0,8
• Età superiore a 5 (anni) ma inferiore a 10: una creatinina sierica massima (mg/dL) di 1
• Età superiore a 10 (anni) ma inferiore a 15: una creatinina sierica massima (mg/dL) di 1,2
• Età superiore a 15 (anni): una creatinina sierica massima (mg/dL) di 1,5

Gravidanza o allattamento:

Le pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento. Le femmine con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (entro 72 ore prima dell'arruolamento). Uomini o donne in età riproduttiva non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, che includa l'astinenza.

Consenso informato firmato che include il consenso a partecipare agli studi farmacocinetici e farmacodinamici richiesti prima della registrazione.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Farmaci concomitanti:

I pazienti che ricevono uno dei seguenti farmaci non sono idonei per l'ingresso nello studio:

• Terapia antitumorale
• Agenti investigativi

Malattia concomitante:

Pazienti con qualsiasi malattia sistemica clinicamente significativa e non correlata (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo o che probabilmente interferirebbe con le procedure o i risultati dello studio.

Convulsioni:

I pazienti con convulsioni incontrollate non sono idonei per l'ingresso nello studio.

Ipertensione:

• Pazienti con ipertensione sistemica non adeguatamente controllata (PAS e/o PAD superiori al 95° percentile per età e altezza
• Pazienti con una precedente storia di crisi ipertensive e/o encefalopatia ipertensiva

Se una misurazione della PA prima della registrazione è superiore al 95° percentile per età e altezza, deve essere ricontrollata e documentata come inferiore al 95° percentile per età e altezza prima della registrazione. Se un paziente rientra tra i percentili di altezza o peso, il centro deve calcolare la media del valore in modo appropriato. Per i pazienti maggiori o uguali a 18 anni la pressione arteriosa normale dovrebbe essere inferiore a 140/90 mm di Hg. I pazienti con ipertensione sono ammissibili se la loro pressione sanguigna diventa inferiore al 95° percentile per età e altezza dopo i farmaci antipertensivi.

Precedente ischemia e/o infarto del sistema nervoso centrale:

I pazienti con ischemia e/o infarto del sistema nervoso centrale documentati, sia sintomatici che scoperti incidentalmente senza sintomi clinici, saranno esclusi dalla partecipazione allo studio.

Impossibilità di partecipare:

Pazienti con impossibilità di tornare per visite di follow-up o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia.