Eine Phase-I-Studie zu ABT-888, einem oralen Inhibitor der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase und Temozolomid bei Kindern mit rezidivierenden/refraktären ZNS-Tumoren

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Alter:

Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung mindestens 21 Jahre alt sein. Sobald die MTD oder die für künftige Studien zu empfehlende Dosis festgelegt ist, werden bis zu 12 weitere Patienten mit dieser Dosisstufe aufgenommen, um das Toxizitätsprofil weiter zu definieren. Sechs dieser Patienten werden jünger als 12 Jahre sein und die andere Hälfte wird älter als oder gleich 12 Jahre sein.

Tumor:

Patienten mit der Diagnose einer primären ZNS-Malignität (einschließlich niedriggradigem Gliom), die immer wieder auftritt oder auf eine Standardtherapie nicht anspricht und für die keine heilende Therapie bekannt ist. Bei allen Patienten muss bei der Erstdiagnose oder beim Rückfall ein histologischer Malignitätsnachweis vorliegen, mit Ausnahme von Patienten mit diffusen intrinsischen Hirnstammtumoren, Tumoren der Sehbahn oder ZNS-Keimzelltumoren mit erhöhten zuverlässigen Serum- oder CSF-Tumormarkern (Alpha-Fetoprotein oder Beta-HCG). . Bei Patienten mit intrinsischen Ponsgliomen oder Tumoren der Sehbahn ist keine histologische Bestätigung der Erkrankung erforderlich, es sollten jedoch klinische und/oder radiologische Hinweise auf eine Progression vorliegen.

Performanz Status:

Bei Patienten muss der Karnofsky Performance Score (für Patienten über 16 Jahre) oder der Lansky Performance Score (für Patienten unter oder gleich 16 Jahren) mindestens 50 % betragen und innerhalb von zwei Wochen nach Studieneinschluss ermittelt werden.

Neurologischer Status:

Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente (entweder Kapseln oder Flüssigkeit) einzunehmen. Patienten mit neurologischen Defiziten müssen vor Studienbeginn mindestens eine Woche lang stabil gewesen sein. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.

Vorherige/gleichzeitige Therapie:

Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben. Als Erholung wird definiert, dass sich alle Nebenwirkungen, die auf eine vorangegangene Therapie zurückzuführen sind, auf Grad 2 oder besser oder wie unten beschrieben verbessert haben.

• Myelosuppressive Chemotherapie:

  • Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Chemotherapie gegen Krebs mindestens drei (3) Wochen vor der Studienregistrierung erhalten haben.
  • Die Patienten müssen ihre letzte Dosis Nitrosoharnstoff (einschließlich Gliadel) mindestens sechs (6) Wochen vor der Studienregistrierung erhalten haben.

• Biologisches Mittel (antineoplastisches Mittel): Der Patient muss seine letzte Dosis eines anderen biologischen Mittels mindestens 7 Tage vor der Studienregistrierung erhalten haben.

  --Für Wirkstoffe, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten. Die Dauer dieser Pause muss mit dem Studienleiter besprochen werden.

• Behandlung mit monoklonalen Antikörpern: Der Patient muss seine letzte Dosis monoklonaler Antikörper mindestens 4 Wochen vor der Registrierung erhalten haben.

• Bestrahlung – Bei Patienten, die zuvor einer Bestrahlung unterzogen wurden, muss der letzte Bruchteil von:

  • Kraniospinale Bestrahlung oder Ganzkörperbestrahlung länger als 3 Monate vor der Registrierung
  • Lokale Bestrahlung der Primärtumoren oder anderer Stellen (kumulative Dosis größer oder gleich 40 Gy) mehr als 3 Monate vor der Registrierung
  • Palliative Bestrahlung an symptomatischen metastasierten Stellen mehr als 4 Wochen vor der Registrierung.

• Stammzelltransplantation: Der Patient muss sein:

  • mindestens 6 Monate seit der allogenen Stammzelltransplantation vor der Registrierung
  • mindestens 3 Monate seit der autologen Stammzelltransplantation vor der Registrierung.
• Kortikosteroide: Patienten, die Dexamethason erhalten, müssen vor der Registrierung mindestens eine Woche lang eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten.

• Wachstumsfaktoren:

  • Aus allen koloniebildenden Wachstumsfaktoren, die die Anzahl, Anzahl oder Funktion von Blutplättchen oder weißen Blutkörperchen unterstützen, für mindestens 1 Woche vor der Registrierung (Filgrastim, Sargramostim, Erythropoetin).
  • Mindestens 14 Tage vor der Registrierung auf pegyliertes G-CSF und/oder Erythropoese-stimulierendes Protein verzichten.
• Temozolomid: Patienten, die zuvor Temozolomid erhalten haben, sind für diese Studie geeignet, wenn sie alle anderen Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen.

Organfunktion: Dokumentiert innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung und innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung.

• Knochenmark:

  • Hgb größer als 8 g/dl (transfusionsunabhängig)
  • Thrombozytenzahl größer als 100.000/mm(3) (transfusionsunabhängig)
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer als 1.500/mm(3)

• Leber:

  • Gesamtbilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) kleiner oder gleich dem 1,5-fachen institutionellen oberen Normalwert (ULN) für das Alter
  • SGPT (ALT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen institutionellen ULN für das Alter
  • Serumalbumin größer oder gleich 2 g/dl

• Nieren:

  --Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR größer oder gleich 70 ml/min/1,73 m(2) oder ein altersabhängiger Serumkreatininwert wie folgt:

• Alter unter 5 (Jahren): ein maximales Serumkreatinin (mg/dl) von 0,8
• Alter über 5 (Jahre), aber unter 10: ein maximales Serumkreatinin (mg/dl) von 1
• Alter über 10 (Jahre), aber unter 15: ein maximales Serumkreatinin (mg/dl) von 1,2
• Alter über 15 (Jahre): ein maximales Serumkreatinin (mg/dl) von 1,5

Schwangerschaft oder Stillzeit:

Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben (innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung). Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben einer wirksamen Verhütungsmethode, zu der auch Abstinenz gehört, zugestimmt.

Unterzeichnete Einverständniserklärung, die die Einwilligung zur Teilnahme an den erforderlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien vor der Registrierung umfasst.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Begleitmedikation:

Patienten, die eines der folgenden Medikamente erhalten, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

• Krebstherapie
• Ermittler

Gleichzeitige Erkrankung:

Patienten mit einer klinisch bedeutsamen, nicht zusammenhängenden systemischen Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder erhebliche Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen), die die Fähigkeit des Patienten, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen oder wahrscheinlich die Studienabläufe oder -ergebnisse beeinträchtigen würden.

Anfälle:

Patienten mit unkontrollierten Anfällen sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.

Hypertonie:

• Patienten mit unzureichend kontrollierter systemischer Hypertonie (SBP und/oder DBP über dem 95. Perzentil für Alter und Größe).
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer hypertensiven Krise und/oder einer hypertensiven Enzephalopathie

Wenn eine Blutdruckmessung vor der Registrierung über dem 95. Perzentil für Alter und Größe liegt, muss sie erneut überprüft und dokumentiert werden, dass sie vor der Registrierung unter dem 95. Perzentil für Alter und Größe liegt. Wenn ein Patient zwischen den Größen- oder Gewichtsperzentilen liegt, sollte der Standort den Wert entsprechend mitteln. Bei Patienten über oder gleich 18 Jahren sollte der normale Blutdruck unter 140/90 mm Hg liegen. Patienten mit Bluthochdruck sind berechtigt, wenn ihr Blutdruck nach der Einnahme blutdrucksenkender Medikamente unter das 95. Perzentil für Alter und Größe sinkt.

Vorherige ZNS-Ischämie und/oder Infarkt:

Patienten mit dokumentierter ZNS-Ischämie und/oder Infarkt, unabhängig davon, ob sie symptomatisch sind oder zufällig ohne klinische Symptome entdeckt wurden, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Unfähigkeit zur Teilnahme:

Patienten, die nicht in der Lage sind, zu Nachuntersuchungen zurückzukehren oder Folgestudien durchzuführen, die zur Beurteilung der Toxizität der Therapie erforderlich sind.