Een fase I-studie van ABT-888, een orale remmer van poly(ADP-ribose)polymerase en temozolomide bij kinderen met recidiverende/refractaire CZS-tumoren

• INSLUITINGSCRITERIA:

Leeftijd:

Patiënten moeten op het moment van inschrijving voor de studie jonger zijn dan of gelijk zijn aan 21 jaar. Op het moment dat de MTD of de dosis die moet worden aanbevolen voor toekomstige onderzoeken wordt geïdentificeerd, zullen maximaal 12 extra patiënten worden ingeschreven op dat dosisniveau om het toxiciteitsprofiel verder te definiëren. Zes van deze patiënten zijn jonger dan 12 jaar en de andere helft is ouder dan of gelijk aan 12 jaar.

Tumor:

Patiënten met een diagnose van een primaire CZS-maligniteit (inclusief laaggradig glioom) die recidiverend is of refractair is voor standaardtherapie en waarvoor geen curatieve therapie bekend is. Alle patiënten moeten histologische verificatie van maligniteit hebben gehad bij de eerste diagnose of terugval, met uitzondering van patiënten met diffuse intrinsieke hersenstamtumoren, oogzenuwtumoren of CZS-kiemceltumoren met verhogingen van betrouwbare serum- of CSF-tumormarkers (alfa-fetoproteïne of bèta-HCG) . Patiënten met intrinsieke ponsgliomen of tumoren van de oogzenuw hebben geen histologische bevestiging van de ziekte nodig, maar dienen klinisch en/of radiografisch bewijs van progressie te hebben.

Prestatiestatus:

Patiënten moeten een Karnofsky Performance Score (voor patiënten ouder dan 16 jaar) of Lansky Performance Score (voor patiënten jonger dan of gelijk aan 16 jaar) van meer dan of gelijk aan 50% hebben, beoordeeld binnen twee weken na inschrijving in het onderzoek.

Neurologische status:

Patiënten moeten in staat zijn orale medicatie in te nemen (capsules of vloeistof). Patiënten met neurologische stoornissen moeten minimaal 1 week stabiel zijn geweest voorafgaand aan deelname aan de studie. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

Eerdere/gelijktijdige therapie:

Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen. Herstel wordt gedefinieerd als alle bijwerkingen, toe te schrijven aan eerdere therapie, die zijn verbeterd tot graad 2 of beter of zoals hieronder beschreven.

• Myelosuppressieve chemotherapie:

  • Patiënten moeten hun laatste dosis bekende myelosuppressieve chemotherapie tegen kanker ten minste drie (3) weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie hebben gekregen.
  • Patiënten moeten hun laatste dosis nitroso-ureum (inclusief Gliadel) ten minste zes (6) weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie hebben gekregen.

• Biologisch agens (antineoplastisch): de patiënt moet zijn laatste dosis van een ander biologisch agens meer dan of gelijk aan 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie hebben gekregen.

  --Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.

• Behandeling met monoklonale antilichamen: de patiënt moet zijn laatste dosis monoklonale antilichamen meer dan of gelijk aan 4 weken voorafgaand aan de registratie hebben gekregen.

• Straling - Patiënten die eerder zijn bestraald, moeten hun laatste fractie hebben gehad van:

  • Craniospinale bestraling of totale lichaamsbestraling langer dan 3 maanden voorafgaand aan registratie
  • Lokale bestraling van de primaire tumoren of andere plaatsen (cumulatieve dosis groter dan of gelijk aan 40 Gy) meer dan 3 maanden voorafgaand aan registratie
  • Palliatieve bestraling afgeleverd op symptomatische metastatische plaatsen meer dan 4 weken voorafgaand aan registratie.

• Stamceltransplantatie: Patiënt moet:

  • langer dan of gelijk aan 6 maanden sinds de allogene stamceltransplantatie voorafgaand aan de registratie
  • langer dan of gelijk aan 3 maanden na autologe stamceltransplantatie voorafgaand aan registratie.
• Corticosteroïden: Patiënten die dexamethason krijgen, moeten minimaal 1 week voorafgaand aan de registratie een stabiele of afnemende dosis hebben.

• Groeifactoren:

  • Van alle kolonievormende groeifactor(en) die het aantal, het aantal of de functie van bloedplaatjes of witte bloedcellen ondersteunen gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan registratie (filgrastim, sargramostim, erytropoëtine).
  • Uit gepegyleerd G-CSF en/of erytropoëse-stimulerende proteïne gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan registratie.
• Temozolomide: Patiënten die eerder temozolomide hebben gekregen, komen in aanmerking voor deze studie als ze aan alle andere in- en exclusiecriteria voldoen.

Orgaanfunctie: Gedocumenteerd binnen 14 dagen na registratie en binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling.

• Beenmerg:

  • Hgb groter dan 8 gm/dL (transfusie-onafhankelijk)
  • Aantal bloedplaatjes hoger dan 100.000/mm3(3) (onafhankelijk van transfusie)
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan 1.500/mm(3)

• Lever:

  • Totaal bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) minder dan of gelijk aan 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
  • SGPT (ALAT) kleiner dan of gelijk aan 2,5 keer institutionele ULN voor leeftijd
  • Serumalbumine hoger dan of gelijk aan 2 g/dL

• nier:

  --Creatinineklaring of GFR van radio-isotoop groter dan of gelijk aan 70 ml/min/1,73 m(2) of een serumcreatinine gebaseerd op leeftijd als volgt:

• Leeftijd jonger dan 5 (jaar): een maximale serumcreatinine (mg/dl) van 0,8
• Leeftijd ouder dan 5 (jaar) maar jonger dan 10: een maximale serumcreatinine (mg/dl) van 1
• Leeftijd ouder dan 10 (jaar) maar jonger dan 15: een maximale serumcreatinine (mg/dl) van 1,2
• Leeftijd ouder dan 15 (jaar): een maximale serumcreatinine (mg/dl) van 1,5

Zwangerschap of borstvoeding:

Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben (binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving). Reproductieve mannen of vrouwen mogen niet deelnemen, tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, waaronder onthouding.

Ondertekende geïnformeerde toestemming, inclusief toestemming om deel te nemen aan de vereiste farmacokinetische en farmacodynamische onderzoeken voorafgaand aan registratie.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Gelijktijdige medicijnen:

Patiënten die een van de volgende medicijnen krijgen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek:

• Behandeling tegen kanker
• Onderzoek agenten

Gelijktijdige ziekte:

Patiënten met een klinisch significante, niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie), die het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zou brengen of die waarschijnlijk de studieprocedures of resultaten zou verstoren.

Aanvallen:

Patiënten met ongecontroleerde aanvallen komen niet in aanmerking voor deelname aan de studie.

hypertensie:

• Patiënten met onvoldoende gecontroleerde systemische hypertensie (SBP en/of DBP groter dan 95e percentiel voor leeftijd en lengte
• Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis en/of hypertensieve encefalopathie

Als een bloeddrukmeting voorafgaand aan registratie hoger is dan 95e percentiel voor leeftijd en lengte, moet deze vóór registratie opnieuw worden gecontroleerd en gedocumenteerd dat deze lager is dan 95e percentiel voor leeftijd en lengte. Als een patiënt tussen de lengte- of gewichtspercentielen valt, moet de locatie het gemiddelde van de waarde bepalen. Voor patiënten ouder dan of gelijk aan 18 jaar moet de normale bloeddruk lager zijn dan 140/90 mm Hg. Patiënten met hypertensie komen in aanmerking als hun bloeddruk lager wordt dan 95e percentiel voor leeftijd en lengte na antihypertensiva.

Eerdere CZS-ischemie en/of infarct:

Patiënten met gedocumenteerde CZS-ischemie en/of -infarct, hetzij symptomatisch of incidenteel ontdekt zonder klinische symptomen, zullen worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

Onvermogen om deel te nemen:

Patiënten met een onvermogen om terug te komen voor vervolgbezoeken of om vervolgonderzoeken te krijgen die nodig zijn om de toxiciteit voor de therapie te beoordelen.