Studio dell'imaging del muscolo scheletrico, del cuore e del diaframma nei ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne

Obbiettivo:

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è la malattia infantile mortale ereditaria più frequente. Il salto dell'esone indotto dall'oligonucleotide antisenso (AON) è una promettente strategia terapeutica per la DMD che è attualmente in fase di esplorazione negli studi clinici. I metodi di imaging a risonanza magnetica (MRI) e di imaging a ultrasuoni sono sensibili ai processi chiave nel muscolo distrofico come l'edema e l'infiltrazione di grasso e pertanto potrebbero fungere da biomarcatore della progressione della malattia e della risposta terapeutica. Il nostro obiettivo è esplorare il potenziale di questi biomarcatori di imaging per gli effetti GSK2402968 (AON) nei ragazzi ambulatoriali con DMD. L'obiettivo primario è valutare i cambiamenti longitudinali nelle misure di risonanza magnetica strutturale del muscolo scheletrico che riflettono il grasso e l'edema negli arti inferiori nei ragazzi deambulanti con DMD che ricevono GSK2402968 o placebo

Popolazione dello studio:

Miriamo ad arruolare fino a 65 ragazzi ambulatoriali con DMD. Verranno reclutati ragazzi sani volontari/di controllo (fino a 25 anni) abbinati per fascia di età per ottenere dati pilota per studi di imaging.

Progetto:

Questo studio prospettico sull'imaging del muscolo scheletrico, cardiaco e del diaframma presso l'NIH sarà offerto a tutti i soggetti che partecipano a uno studio clinico di fase 2, in doppio cieco, esplorativo a gruppi paralleli, controllato con placebo in soggetti ambulatoriali con DMD derivante da una mutazione che può essere corretto dallo skipping dell'esone 51 indotto da GSK2402968 (studio genitore; DMD114876). I soggetti viaggeranno con un membro della famiglia al NIH per le valutazioni MRI ed ecografiche durante la fase di screening dello studio principale o fino a 3 settimane dopo la randomizzazione e inoltre nei seguenti momenti nello studio principale: a 12 settimane (3 settimane), e 24 settimane (3 settimane) durante il periodo di trattamento in cieco; e infine, dopo il completamento della fase post-trattamento di 24 settimane (a 48 settimane 4 settimane). Se non randomizzati, i soggetti avranno una valutazione una tantum durante la fase di screening dello studio principale. I dati pilota saranno ottenuti anche da ragazzi sani (appaiati per la fascia di età) per i confronti per consentire l'esplorazione di misure di risonanza magnetica e ultrasuoni specifiche per patologia nei ragazzi ambulatoriali con DMD. I soggetti non saranno trattati con GSK2402968 o qualsiasi altro farmaco sperimentale presso il NIH. Non sono previste procedure di follow-up o di conclusione per questo studio.

Misure di risultato:

Misura dell'esito primario: variazioni della risonanza magnetica nella percentuale di grasso del muscolo scheletrico negli arti inferiori utilizzando il metodo T1w GRE Dixon a 24 settimane dal basale nello studio dei genitori in ragazzi deambulanti con DMD che ricevevano GSK2402968 o placebo. Misure di esito secondarie: differenze nelle seguenti misure di esito tra ragazzi sani e ragazzi ambulatoriali con DMD al basale; e cambiamenti di queste misure nel tempo nello studio principale a 12 settimane, 24 settimane e 48 settimane dal basale in ragazzi ambulatoriali con DMD che ricevevano GSK2402968 o placebo: 1. MRI del muscolo scheletrico: grasso muscolare relativo/acqua quantificato mediante imaging T1w GRE Dixon metodo nei muscoli scheletrici; Edema muscolare valutato mediante imaging T2; Contenuto muscolare di grasso/acqua ed edema ulteriormente quantificati con il metodo IDEAL-CPMG; e 2. MRI cardiaco: funzione cardiaca (frazione di eiezione/funzione LV) valutata mediante SSFP Cine MRI e planimetria manuale dei volumi e della massa LV a fine sistole e fine diastole; Contenuto di grasso miocardico valutato con il metodo Multiecho Dixon Fat/Water Separation; Edema miocardico valutato mediante quantificazione T2; T1 miocardico valutato da MOLLI (recupero inversione Look-Locker modificato).

Misure di esito esplorativo: i cambiamenti della risonanza magnetica nell'architettura muscolare e nella diffusività dell'acqua saranno valutati mediante Diffusion EPI MRI. Se ben tollerato, utilizzeremo un dispositivo portatile (dispositivo Ankle IntelliStretch, RehabTek) per studiare gli effetti dell'esercizio su misure MRI selezionate nei muscoli delle gambe. L'ecografia muscolare verrà utilizzata per monitorare i cambiamenti nel volume muscolare scheletrico, l'ecogenicità e la rigidità. La risonanza magnetica della respirazione dinamica verrà eseguita per misurare il movimento del diaframma durante la respirazione libera e l'inspirazione e l'espirazione massime volontarie.