Estudio de imágenes del músculo esquelético, del corazón y del diafragma en niños con distrofia muscular de Duchenne

Objetivo:

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es la enfermedad infantil fatal hereditaria más frecuente. La omisión de exón inducida por oligonucleótidos antisentido (AON) es una estrategia terapéutica prometedora para la DMD que actualmente se está explorando en ensayos clínicos. Los métodos de imágenes por resonancia magnética (MRI) y ultrasonido son sensibles a procesos clave en el músculo distrófico, como el edema y la infiltración de grasa, y por lo tanto podrían servir como biomarcadores de la progresión de la enfermedad y la respuesta terapéutica. Nuestro objetivo es explorar el potencial de estos biomarcadores de imágenes para los efectos de GSK2402968 (AON) en niños ambulatorios con DMD. El objetivo principal es evaluar los cambios longitudinales en las medidas de resonancia magnética estructural del músculo esquelético que reflejan grasa y edema en las extremidades inferiores en niños ambulatorios con DMD que reciben GSK2402968 o placebo.

Población de estudio:

Nuestro objetivo es inscribir hasta 65 niños ambulatorios con DMD. Se reclutarán voluntarios sanos/niños de control (hasta 25 años) que coincidan con el rango de edad para obtener datos piloto para estudios de imágenes.

Diseño:

Este estudio prospectivo de imágenes del músculo esquelético, cardíaco y del diafragma en los NIH se ofrecerá a todos los sujetos que participen en un estudio clínico de fase 2, doble ciego, exploratorio, de grupos paralelos, controlado con placebo en sujetos ambulatorios con DMD resultante de una mutación que puede corregirse mediante la omisión del exón 51 inducida por GSK2402968 (estudio principal; DMD114876). Los sujetos viajarán con un miembro de la familia al NIH para evaluaciones de resonancia magnética y ultrasonido durante la fase de selección del estudio principal o hasta 3 semanas después de la aleatorización y, además, en los siguientes momentos del estudio principal: a las 12 semanas (3 semanas), y 24 semanas (3 semanas) durante el período de tratamiento ciego; y finalmente, después de completar la fase de postratamiento de 24 semanas (a las 48 semanas, 4 semanas). Si no se aleatorizaron, los sujetos tendrán una evaluación única durante la fase de selección del estudio original. También se obtendrán datos piloto de niños sanos (emparejados para el rango de edad) para realizar comparaciones que permitan la exploración de medidas de resonancia magnética y ultrasonido específicas de la patología en los niños ambulatorios con DMD. Los sujetos no serán tratados con GSK2402968 ni con ningún otro fármaco experimental en los NIH. No existen procedimientos de seguimiento o finalización para este estudio.

Medidas de resultado:

Medida de resultado primaria: Cambios de IRM en el porcentaje de grasa del músculo esquelético en las extremidades inferiores utilizando el método T1w GRE Dixon a las 24 semanas desde el inicio en el estudio principal en niños ambulatorios con DMD que recibieron GSK2402968 o placebo. Medidas de resultado secundarias: diferencias en las siguientes medidas de resultado entre niños sanos y niños ambulatorios con DMD al inicio; y cambios en estas medidas a lo largo del tiempo en el estudio principal a las 12 semanas, 24 semanas y 48 semanas desde el valor inicial en niños ambulatorios con DMD que recibieron GSK2402968 o placebo: 1. IRM del músculo esquelético: grasa/agua muscular relativa cuantificada mediante imágenes T1w GRE Dixon método en músculos esqueléticos; Edema muscular evaluado por imagen T2; Contenido de grasa/agua muscular y edema cuantificados adicionalmente por el método IDEAL-CPMG; y 2. Resonancia magnética cardíaca: función cardíaca (fracción de eyección/función del VI) evaluada por SSFP Cine MRI y planimetría manual de volúmenes y masa del VI al final de la sístole y al final de la diástole; Contenido de grasa miocárdica evaluado por el método de separación de grasa/agua Multiecho Dixon; Edema miocárdico evaluado por cuantificación T2; T1 miocárdico evaluado por MOLLI (modified Look-Locker Inversion recovery).

Medidas de resultado exploratorias: los cambios de MRI en la arquitectura muscular y la difusividad del agua se evaluarán mediante Diffusion EPI MRI. Si se tolera bien, usaremos un dispositivo portátil (dispositivo IntelliStretch para tobillos, RehabTek) para estudiar los efectos del ejercicio en medidas de resonancia magnética seleccionadas en los músculos de las piernas. La ecografía muscular se utilizará para controlar los cambios en el volumen, la ecogenicidad y la rigidez del músculo esquelético. Se realizará una resonancia magnética de respiración dinámica para medir el movimiento del diafragma durante la respiración libre y la inspiración y exhalación máximas voluntarias.