Screening computerizzato per la retinopatia diabetica

Sensibilità dello screening retinico per la stratificazione del rischio di DR utilizzando fotografie digitali del fondo oculare con e senza l'assistenza del RiskAnalyzer

Sensibilità e specificità dello screening retinico per la stratificazione del rischio di DR utilizzando fotografie digitali del fondo oculare e RiskAnalyzer

Metodi della sperimentazione clinica e disegno della ricerca: un totale di 10.000 soggetti sarà reclutato per partecipare a questo studio. Questi soggetti saranno arruolati attraverso due collaboratori paralleli, Extension for Community Healthcare Outcomes (Project ECHO) e CommuniCare Health Centers. Ogni clinica otterrà circa il 50% dei casi all'anno o una media di 50 casi a settimana. I soggetti saranno identificati da cliniche, centri sanitari CommuniCare di San Antonio, TX e Project ECHO, New Mexico. CommuniCare ha due siti associati, il Barrio Family Health Center nel sud-est di San Antonio, TX e il Dr. Frank Bryant Health Center sempre a San Antonio. CommuniCare serve circa 45.000 soggetti all'anno, di cui si stima che 5.000 necessitino di cure per diabetici. Il progetto ECHO in collaborazione con l'Università del New Mexico collabora con oltre 20 cliniche rurali nel New Mexico per fornire servizi alle aree meno servite del New Mexico. Un volantino di reclutamento e moduli di consenso saranno forniti a ciascun sito. Il personale della clinica recluterà i soggetti per lo studio durante le visite programmate. Al soggetto verrà consegnato un volantino contenente informazioni sullo studio e il documento di consenso informato. I soggetti interessati ad essere arruolati nello studio verranno indirizzati a un fotografo all'interno del sito per l'imaging retinico. I soggetti non riceveranno un pagamento o uno stipendio per la partecipazione a questo studio.

Non ci sono requisiti di screening per i soggetti che partecipano a questo studio. I soggetti devono essere diagnosticati come persone con pre-diabete o diabete da un medico. Non vi è alcun obbligo o sollecitazione di informazioni relative a terapie precedenti o concomitanti. Non sono previsti criteri per l'uscita o l'interruzione dello studio da parte dei soggetti una volta eseguito lo screening della retina. I soggetti non verranno ritirati dallo studio una volta che si è verificato lo screening della retina. Una volta che il soggetto ha completato lo screening retinico, il periodo di partecipazione del soggetto è concluso. Le immagini prese dai soggetti non possono essere utilizzate nello studio a causa della qualità dell'immagine inadeguata. Il numero di immagini ritenute inadeguate verrà monitorato e segnalato al completamento dello studio. Lo screening retinico segna sia l'inizio che la fine della partecipazione dei soggetti a questo studio.

Per ciascun occhio verranno raccolte almeno due immagini del polo posteriore. Un'immagine sarà centrata sulla fovea e la seconda sul disco ottico. Verrà raccolta una terza immagine del segmento anteriore (fronte dell'occhio). I soggetti non saranno farmacologicamente dilatati. L'imaging si baserà sulla dilatazione naturale dovuta all'adattamento all'oscurità nella sala di imaging. Verranno raccolte più di due immagini per occhio solo quando l'imager (fotografo) identifica una determinata immagine di qualità insufficiente per la lettura. Le immagini di scarsa qualità sono in genere dovute a motivi fisiologici, come l'ammiccamento o le pupille piccole e non verranno utilizzate come parte di questo studio. Il fotografo della retina tenterà fino a 3 volte di acquisire immagini degli occhi di un soggetto per completare il protocollo di imaging. Il coordinatore dello studio condurrà audit settimanali della procedura di imaging al fine di garantire e documentare la conformità al protocollo dello studio.

Il dispositivo medico di classe II che verrà utilizzato per questo studio sarà una fotocamera retinica non midriatica o equivalente. La fotocamera retinica è destinata all'acquisizione di immagini digitali della retina dell'occhio umano senza l'uso di dilatazione farmacologica. La fotocamera retinica ha le seguenti modalità fotografiche: Colore RGB. Una fotocamera digitale è montata sulla fotocamera della retina per eseguire l'imaging della retina.

Un sistema di archiviazione e comunicazione di immagini (PACS) viene utilizzato per ricevere immagini DICOM, programmare informazioni e rapporti testuali, organizzarli e archiviarli in un formato interno e rendere tali informazioni disponibili attraverso una rete tramite HIPAA e interfacce utente sicure approvate dalla FDA. Il PACS comprende un componente di acquisizione, un componente server centrale e un componente visualizzatore che viene utilizzato su hardware informatico generico. Le informazioni sul soggetto, le informazioni sulla procedura e i dati di acquisizione delle immagini vengono acquisiti, inviati a un server o, in alternativa, vengono accettati direttamente da un dispositivo conforme a DICOM. Dopo aver ricevuto oggetti immagine e dati associati, il server registra i dati e le immagini in arrivo nell'archivio, comprese eventuali associazioni con casi precedenti. I casi vengono presentati agli utenti con le autorizzazioni corrette da un elenco di lavoro controllato da un utente responsabile. I dati dell'immagine vengono trasmessi e resi sulla workstation dell'utente utilizzando un browser web standard. Una volta che il server registra un referto, il referto è a disposizione del medico curante o del servizio clienti elettronicamente o via fax.

Immediatamente dopo la raccolta delle immagini e dei dati demografici del soggetto, il fotografo caricherà i dati come caso nel PACS tramite una connessione VPN stabilita tra la workstation di imaging e il PACS. Se la connessione VPN non può essere stabilita al momento dell'imaging, il caricamento verrà eseguito in un secondo momento, ad es. fine della giornata clinica. I dati rimarranno nella workstation di imaging per un massimo di cinque giorni per garantire il caricamento. Il coordinatore clinico condurrà controlli settimanali del completamento del caricamento. Una volta in PACS, i casi vengono letti dai lettori utilizzando un modello di lettura integrato che genera un rapporto con i loro risultati. Lo studio non interromperà lo standard di cura per i soggetti dello studio. Ogni sito seguirà le proprie procedure e cure standard. I risultati saranno segnalati alla clinica che ha inviato il soggetto per lo screening. Le cliniche saranno responsabili delle cure di follow-up, inclusi eventuali interventi o terapie necessarie.

Prestazioni del RiskAnalyzer: le prestazioni del RiskAnalyzer saranno calcolate applicando i valori minimi accettabili per i valori di sensibilità (Seo) e specificità (Spo) precedentemente specificati. Ai fini di questo studio, i valori delle ipotesi nulle specificati sono Seo=0,85 e Spo=0,70. Questi valori si basano su dati ottenuti da esami oftalmici. È stato dimostrato che l'efficacia di lettori addestrati che utilizzano la fotografia retinica fornisce il test di screening e monitoraggio più sensibile per la retinopatia che minaccia la vista, con sensibilità > 80%. Abramof, et al. discutere i limiti di sensibilità che possono essere raggiunti da qualsiasi sistema data la fallibilità della verità fondamentale basata su più lettori umani. Suggerisce che 0,85 è il limite di sensibilità che si può raggiungere. La specificità si basa sull'efficienza che cerchiamo per rendere questa implementazione commercialmente fattibile. Abbiamo progettato il nostro studio per ottenere una potenza statistica di 0,90 e un livello di significatività di 0,99. Se i limiti di confidenza sono basati sulla teoria della distribuzione normale asintotica, le dimensioni del campione possono essere basate sulle formule della varianza asintotica, come fornite da Pepe.

Obiettivo uno: l'obiettivo uno è testare completamente la logistica del flusso di dati dello studio e le interfacce di trasferimento delle informazioni. Il test sarà svolto interamente presso un sito di reclutamento, arruolamento e imaging. La durata del tempo per completare questo obiettivo è di tre mesi.

Materiali e progettazione della ricerca per l'obiettivo uno: i soggetti saranno reclutati da un unico sito. Tutte le immagini verranno indirizzate a due lettori per la valutazione. Se i due lettori assegnano voti equivalenti all'immagine, un rapporto generato verrà consegnato alla clinica per distribuirlo al medico di riferimento. Per i casi in cui i lettori assegnano voti diversi per la stessa immagine, l'immagine verrà indirizzata a un giudice per la risoluzione. Il giudice avrà accesso ai rapporti generati da ciascun lettore, ma non ai livelli di rischio del RiskAnalyzer. Verrà generato un rapporto dall'arbitro e segnalato alla clinica che sarà responsabile della distribuzione del rapporto al Soggetto e di qualsiasi ulteriore follow-up. Le immagini verranno inoltre anonimizzate e indirizzate al RiskAnalyzer. Il RiskAnalyzer eseguirà l'analisi dell'immagine e genererà una stratificazione del rischio di "rischio basso" o "rischio alto" per la retinopatia diabetica. Un report contenente i livelli di rischio assegnati dal RiskAnalyzer non verrà distribuito al medico, alla clinica o al giudice referente, ma utilizzato solo per analisi statistiche a supporto degli endpoint dello studio.

Risultati per l'Obiettivo Uno: i risultati dei dati dimostreranno la capacità di reclutare e arruolare soggetti nello studio in un singolo sito, eseguire l'imaging retinico, caricare le immagini su un PACS, avere le stesse immagini classificate da due diversi lettori, quando necessario indirizzate e classificate da un giudice e la capacità di generare una relazione finale. Il processo di lettura seguito dai lettori si basa sull'International Clinical Diabetic Retinopathy Disease Severity Scale. Inoltre, i dati dimostreranno che le immagini vengono instradate correttamente al RiskAnalyzer per l'elaborazione.

Obiettivo due: L'obiettivo due è valutare l'efficacia del RiskAnalyzer per identificare il rischio di retinopatia diabetica rispetto al gold standard. La durata del tempo per completare questo obiettivo è di nove mesi.

Metodi e progettazione della ricerca per l'obiettivo due: i soggetti vengono reclutati da più siti CommuniCare e Project ECHO. Tutte le immagini sono valutate da due lettori e da un giudice nel caso in cui la valutazione del primo e del secondo lettore non fosse d'accordo. Il processo di lettura seguito dai lettori si basa sull'International Clinical Diabetic Retinopathy Disease Severity Scale. Un rapporto di consenso generato dai lettori o dal giudice che indichi la presenza e la gravità della retinopatia diabetica sarà consegnato al Soggetto tramite il proprio medico referente e indirizzato a uno specialista se necessario dal medico referente. Le stesse immagini classificate dai lettori verranno anche indirizzate al RiskAnalyzer per l'elaborazione che genererà un livello di rischio di "Basso rischio" o "Alto rischio" per la retinopatia diabetica. Man mano che le immagini vengono indirizzate a RiskAnalyzer, le immagini verranno anonimizzate e sequestrate fino a quando non verranno valutate da RiskAnalyzer. I livelli di rischio ottenuti mediante l'utilizzo del RiskAnalyzer non saranno in nessun caso comunicati al Soggetto. Il medico inviante è inoltre mascherato rispetto ai livelli di rischio assegnati dal RiskAnalyzer. I medici invianti non si trovano insieme a VisionQuest Biomedical e pertanto non avranno alcun accesso ai computer o all'area di archiviazione dei dati.

Risultati per l'Obiettivo Due: l'analisi statistica indicherà il livello di accuratezza del RiskAnalyzer rispetto al gold standard. L'analisi statistica utilizzerà sensibilità, specificità, AUC e un livello di accordo utilizzando i coefficienti kappa di Cohen.

Obiettivo tre: l'obiettivo tre affronterà l'endpoint primario dello studio, ovvero dimostrare che l'accuratezza del lettore nella classificazione delle immagini è migliorata quando i livelli di rischio dell'algoritmo sono messi a disposizione del lettore durante l'esecuzione della classificazione delle immagini. La durata del tempo per completare questo obiettivo è di 12 mesi.

Metodi e progettazione della ricerca per l'obiettivo tre: il RiskAnalyzer sarà utilizzato come primo lettore. Continueranno ad esserci due lettori umani e un giudice. La verità fondamentale sarà stabilita dall'accordo del lettore uno con il lettore due o da un giudice. Tutte le immagini verranno indirizzate al RiskAnalyzer che genererà un livello di rischio di "Basso rischio" o "Alto rischio" per la retinopatia diabetica. I casi saranno divisi in due set e indirizzati a entrambi i lettori. Un set di immagini verrà indirizzato a entrambi i lettori con i livelli di rischio assegnati dall'algoritmo, mentre l'altro set di immagini verrà indirizzato a entrambi i lettori senza il livello di rischio assegnato dall'algoritmo. Per ogni set di immagini verrà selezionato un numero equivalente di casi "a basso rischio" e "ad alto rischio". Ground Truth è stabilito dai due lettori che assegnano lo stesso voto alla stessa immagine. Quando vengono assegnati voti diversi alla stessa immagine da due lettori diversi, i casi verranno indirizzati a un giudice per la classificazione e la segnalazione. Il giudizio diventerà verità fondamentale. I casi che saranno giudicati saranno solo quelli che sono diverse categorie di fasi di rischio. Il giudizio si baserà sul significato clinico del disaccordo tra i lettori come segue: i casi all'interno delle scale di gravità 0 e 1 saranno classificati come casi "a basso rischio", mentre i casi all'interno delle scale di gravità 2 e superiori saranno classificati come "ad alto rischio" "casi. I casi che necessitano di giudizio saranno quelli con diverso rischio e quelli all'interno della categoria ad alto rischio che differiscono tra le scale 2 e 3 (lieve e grave) e 2 e 4 (retinopatia diabetica lieve e proliferativa -PDR).

Risultati per l'obiettivo tre: i risultati dell'obiettivo tre stabiliranno che il RiskAnalyzer migliora l'accuratezza e la coerenza della lettura tra i lettori e diminuisce la distorsione tra i lettori umani. Verrà effettuata un'analisi statistica del livello di accordo sul rischio assegnato alle immagini dai lettori in presenza e in assenza dei livelli di rischio assegnati dall'algoritmo utilizzando i coefficienti kappa di Cohen.

Risultati attesi: lo screening retinico di telemedicina insieme ai livelli di rischio del RiskAnalyzer migliora l'accuratezza dei lettori durante la classificazione delle immagini. L'uso dei livelli di rischio assegnati dal RiskAnalyzer nell'assistere i lettori ridurrà la quantità di tempo che i lettori dedicano alla classificazione di ciascun caso. Questo può essere un modello per supportare l'aumento dell'accesso allo screening retinico, supportare la conformità con le raccomandazioni sullo screening retinico e facilitare un uso più efficiente dello specialista della retina per valutare e curare la malattia portando a un metodo di cura più efficiente in termini di costi.