Studio di farmacogenetica in pazienti affetti da cancro alla prostata resistente alla castrazione trattati con abiraterone acetato (ABIGENE)

Il cancro alla prostata è la seconda principale causa di mortalità negli uomini nei paesi sviluppati. Per i pazienti con carcinoma prostatico metastatico, il trattamento di prima linea si basa sulla terapia ormonale. Tuttavia, l'efficacia della terapia di privazione degli androgeni rimane limitata nel tempo e la maggior parte dei pazienti alla fine sviluppa un cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC), pur rimanendo dipendente dagli androgeni.

Docetaxel è attualmente lo standard di cura per CPRC metastatico. È stato dimostrato che i livelli di testosterone all'interno del tessuto tumorale metastatico di uomini sottoposti a terapia ormonale erano significativamente più alti di quelli di tumori primitivi di tumori alla prostata non trattati. Tra le spiegazioni meccanicistiche di questa osservazione, è stato dimostrato che il CYP17A1, un enzima chiave nella sintesi de novo di steroidi localizzato nel testicolo e nella ghiandola surrenale, è sovraregolato nelle metastasi CRPC. L'esistenza della biosintesi de novo degli androgeni CYP17A1-dipendente a livello del tumore ha supportato lo sviluppo di nuovi antiandrogeni, tra cui l'abiraterone acetato (AA), un inibitore irreversibile del CYP17A1. Sulla base di uno studio di fase III controllato con placebo, che ha dimostrato che l'abiraterone ha prolungato la sopravvivenza globale (14,8 vs 10,9 mesi) e aumentato il tasso di risposta del PSA (29% vs 6%) nei pazienti con CRPC metastatico che avevano precedentemente ricevuto docetaxel, AA è stato recentemente approvato dalla FDA e autorità sanitarie francesi. L'AA è ben tollerata e le principali tossicità sono le infezioni del tratto urinario (2%) e una sindrome da eccesso secondario di mineralcorticoidi caratterizzata da sovraccarico di liquidi, ipertensione e ipokaliema (dall'1% al 4% di grado 3-4).

Quasi in concomitanza, un nuovo agente citotossico della classe dei taxani, il cabazitaxel, si è dimostrato efficace nel trattamento della CRPC dopo il fallimento del docetaxel ed è stato recentemente approvato dalla FDA e dall'Autorità sanitaria francese. Sebbene cabazitaxel presenti un profilo di tossicità meno favorevole, questo preciso contesto crea la necessità di disporre di criteri individuali oggettivi in ​​modo da orientare i pazienti al trattamento verso AA o verso cabazitaxel. A questo scopo, diversi approcci sono di potenziale interesse per identificare buoni candidati per un trattamento con AA: misurazione della fusione genica TMPRSS2-ERG tumore-specifica, analisi delle cellule tumorali circolanti, espressione tumorale del CYP17A1, analisi delle forme di splicing del recettore degli androgeni. Tuttavia, la rilevanza clinica di questi potenziali fattori predittivi resta da stabilire in questo contesto.

La farmacogenetica esamina i polimorfismi genetici germinali che possono influenzare la farmacodinamica degli agenti antitumorali. Risultati incoraggianti sono stati recentemente riportati dal nostro gruppo per la farmacogenetica dell'irinotecan con possibilità concrete di adattamenti individuali della dose, e molto recentemente da altri ricercatori per la farmacogenetica del sunitinib. Per quanto riguarda l'AA, si può ipotizzare che i tumori con elevata espressione di CYP17A1 avranno maggiori probabilità di rispondere meglio all'AA. Questa ipotesi è indirettamente supportata dall'osservazione che nei pazienti CPRC che ricevono AA, la risposta basata sul PSA è più alta nei pazienti con elevata concentrazione ematica pre-trattamento di DHEA e androstenedione.

Il gene CYP17A1 presenta numerosi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), le cui frequenze di alleli rari sono almeno del 12%. Il loro impatto funzionale è stato suggerito per nove di essi, che erano collegati al rischio di sviluppare il cancro alla prostata o alla sopravvivenza dei pazienti affetti da cancro alla prostata. Finora, nessuno studio ha esaminato i collegamenti tra questi polimorfismi e l'efficacia di un inibitore del CYP17A1. Inoltre, recentemente sono state riportate relazioni con l'efficacia della terapia di deprivazione androgenica per gli SNP dei geni coinvolti nel trasporto di membrana del testosterone e deidroepiandrosterone, vale a dire SLCO2B1 e SLCO1B3. Si può ipotizzare che i polimorfismi genici di questi trasportatori possano svolgere un ruolo nella concentrazione intratumorale di testosterone prodotto localmente attraverso la mediazione dell'attività del CYP17A1.

Per riassumere, sono attualmente disponibili due trattamenti di seconda linea dei tumori metastatici CRPC, sollevando quindi la questione pratica di quale trattamento sia più appropriato per un dato paziente. Qui, il presente studio propone un approccio farmacogenetico originale al fine di evidenziare una relazione tra l'attività di AA e il profilo genetico del paziente. In definitiva, questo potrebbe rivelare prove di predisposizioni genetiche per potenziali buoni responder al trattamento con AA.