Pharmakogenetische Studie an kastrationsresistenten Prostatakrebspatienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden (ABIGENE)

Prostatakrebs ist die zweithäufigste Todesursache bei Männern in Industrieländern. Bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs basiert die Erstbehandlung auf einer Hormontherapie. Die Wirksamkeit der Androgenentzugstherapie bleibt jedoch zeitlich begrenzt und die meisten Patienten entwickeln schließlich kastrationsresistenten Prostatakrebs (CRPC), bleiben aber androgenabhängig.

Docetaxel ist derzeit die Standardbehandlung bei metastasiertem CPRC. Es wurde gezeigt, dass der Testosteronspiegel im metastasierten Tumorgewebe von Männern, die eine Hormontherapie erhielten, deutlich höher war als der Testosteronspiegel in primitiven Tumoren unbehandelter Prostatakrebserkrankungen. Unter den mechanistischen Erklärungen für diese Beobachtung wurde gezeigt, dass CYP17A1, ein Schlüsselenzym bei der De-novo-Steroidsynthese, das im Hoden und in der Nebenniere lokalisiert ist, in CRPC-Metastasen hochreguliert ist. Das Vorhandensein einer De-novo-CYP17A1-abhängigen Androgenbiosynthese auf Tumorebene hat die Entwicklung neuer Antiandrogene unterstützt, darunter Abirateronacetat (AA), ein irreversibler CYP17A1-Inhibitor. Basierend auf einer placebokontrollierten Phase-III-Studie, die zeigte, dass Abirateron das Gesamtüberleben (14,8 vs. 10,9 Monate) verlängerte und die PSA-Ansprechrate (29 % vs. 6 %) bei Patienten mit metastasiertem CRPC erhöhte, die zuvor Docetaxel erhalten hatten, wurde AA kürzlich von der FDA zugelassen FDA und französische Gesundheitsbehörden. AA wird gut vertragen und die Haupttoxizitäten sind Harnwegsinfektionen (2 %) und ein Syndrom des sekundären Mineralokortikoidüberschusses, der durch Flüssigkeitsüberladung, Bluthochdruck und Hypokaliem gekennzeichnet ist (1 % bis 4 % von Grad 3–4).

Fast zeitgleich hat sich ein neuartiger zytotoxischer Wirkstoff der Taxan-Klasse, Cabazitaxel, als wirksam bei der CRPC-Behandlung nach Versagen von Docetaxel erwiesen und wurde kürzlich von der FDA und der französischen Gesundheitsbehörde zugelassen. Obwohl Cabazitaxel ein weniger günstiges Toxizitätsprofil aufweist, erfordert dieser genaue Kontext die Bereitstellung objektiver individueller Kriterien, um Patienten auf eine Behandlung in Richtung AA oder in Richtung Cabazitaxel auszurichten. Zu diesem Zweck sind mehrere Ansätze von potenziellem Interesse, um gute Kandidaten für eine Behandlung durch AA zu identifizieren: tumorspezifische TMPRSS2-ERG-Genfusionsmessung, Analyse zirkulierender Tumorzellen, tumorale CYP17A1-Expression, Analyse von Spleißformen des Androgenrezeptors. Die klinische Relevanz dieser potenziellen prädiktiven Faktoren muss in diesem Zusammenhang jedoch noch geklärt werden.

Die Pharmakogenetik untersucht Keimgenpolymorphismen, die wahrscheinlich die Pharmakodynamik von Antikrebsmitteln beeinflussen. Ermutigende Ergebnisse wurden kürzlich von unserer Gruppe zur Pharmakogenetik von Irinotecan mit konkreten Möglichkeiten individueller Dosisanpassungen und erst kürzlich von anderen Forschern zur Pharmakogenetik von Sunitinib berichtet. Bezüglich AA lässt sich die Hypothese aufstellen, dass Tumore mit erhöhter CYP17A1-Expression mit größerer Wahrscheinlichkeit besser auf AA ansprechen. Diese Hypothese wird indirekt durch die Beobachtung gestützt, dass bei CPRC-Patienten, die AA erhalten, die PSA-basierte Reaktion höher ist als bei Patienten mit erhöhten Blutkonzentrationen von DHEA und Androstendion vor der Behandlung.

Das CYP17A1-Gen weist zahlreiche Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) auf, deren Häufigkeit seltener Allele mindestens 12 % beträgt. Für neun von ihnen wurden funktionelle Auswirkungen vorgeschlagen, die entweder mit dem Risiko, an Prostatakrebs zu erkranken, oder mit dem Überleben von Prostatakrebspatienten in Zusammenhang standen. Bisher hat keine Studie die Zusammenhänge zwischen diesen Polymorphismen und der Wirksamkeit eines CYP17A1-Inhibitors untersucht. Außerdem wurden kürzlich Zusammenhänge mit der Wirksamkeit der Androgendeprivationstherapie für SNPs von Genen berichtet, die am Membrantransport von Testosteron und Dehydroepiandrosteron beteiligt sind, nämlich SLCO2B1 und SLCO1B3. Man kann die Hypothese aufstellen, dass Genpolymorphismen dieser Transporter eine Rolle für die intratumorale Konzentration von Testosteron spielen könnten, das lokal durch die Vermittlung der CYP17A1-Aktivität produziert wird.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass derzeit zwei Zweitlinienbehandlungen für metastasierten CRPC-Krebserkrankungen verfügbar sind, was in der Praxis die Frage aufwirft, welche Behandlung für einen bestimmten Patienten besser geeignet ist. Hierin schlägt die vorliegende Studie einen originellen pharmakogenetischen Ansatz vor, um einen Zusammenhang zwischen AA-Aktivität und dem genetischen Profil des Patienten hervorzuheben. Letztendlich könnte dies Hinweise auf genetische Veranlagungen für potenziell gute Ansprecher auf die AA-Behandlung liefern.