Uno studio di fase 1/2 sulla terapia sostitutiva enzimatica geneticamente mirata ad alte dosi per l'insufficienza cardiaca avanzata

Criterio di inclusione:

• Se non diversamente specificato, lo screening deve essere eseguito entro 30 giorni prima dell'arruolamento (fase 1) o dell'arruolamento/randomizzazione (fase 2) salvo quanto indicato di seguito. I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere ammessi allo studio:

  1. Anticorpi neutralizzanti AAV1 (NAb) negativi (titolo <1:2 o dubbio) entro 60 giorni prima dello screening.
  2. Età 18-80 anni, compresi, al momento della firma del primo consenso informato.
  3. Cardiomiopatia cronica ischemica o non ischemica, ad eccezione della cardiomiopatia ipertrofica. Le cardiomiopatie tossiche o alcoliche sono consentite purché l'esposizione alla tossina o all'alcol sia stata eliminata e sia trascorso un periodo di tempo sufficiente per escludere il recupero spontaneo. Allo stesso modo, i pazienti con cardiomiopatia virale o peripartum non saranno arruolati fino a quando non sarà trascorso un tempo sufficiente per escludere il recupero spontaneo. I soggetti con cardiomiopatia ischemica devono avere almeno 1 vaso coronarico maggiore con trombolisi nel flusso di grado 3 dell'infarto del miocardio (TIMI). (Se un soggetto non è stato sottoposto di recente ad angiografia coronarica, il flusso TIMI può essere valutato durante l'angiografia dello studio appena prima dell'infusione del medicinale sperimentale [IMP]).
  4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤35%.
  5. Diagnosi di insufficienza cardiaca (HF) di classe III/IV della New York Heart Association per un minimo di 60 giorni prima dello screening.

  6. Solo per la fase 2, la presenza di almeno uno dei seguenti fattori di rischio:

     1. Ricovero per scompenso cardiaco entro 6 mesi dallo screening o, al posto del ricovero, almeno 2 interventi ambulatoriali per il trattamento previsto di segni e sintomi di peggioramento dello scompenso cardiaco (ad esempio, diuretici per via endovenosa [IV], ultrafiltrazione periferica).
     2. Peptide natriuretico cerebrale proormone N-terminale (NT-proBNP) > 1200 pg/mL entro 30 giorni dallo screening; se il soggetto è in fibrillazione atriale, NT-proBNP >1600 pg/mL entro 30 giorni dallo screening.

  7. Terapia HF individualizzata, massimale e ottimizzata coerente con le linee guida pratiche dell'American College of Cardiology/American Heart Association per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica (linee guida ACC/AHA HF) e aggiornate di volta in volta:

     1. Terapia medica, a seconda del soggetto, inclusi diuretici orali, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o, se intolleranti all'ACE, bloccanti del recettore dell'angiotensina e beta-bloccanti ai dosaggi approvati come indicato nel rispettivo foglietto illustrativo e ottimizzati per il soggetto .

        • La scelta dei beta-bloccanti è limitata a quelli approvati per lo scompenso cardiaco (bisoprololo, carvedilolo o metoprololo succinato). Il metoprololo tartrato non è approvato per lo scompenso cardiaco e non è consentito.
        • A meno che non sia controindicato o non tollerato, l'aggiunta di un antagonista dell'aldosterone deve essere presa in considerazione in assenza di iperkaliemia e disfunzione renale significativa e secondo gli standard in evoluzione. Tuttavia, la decisione finale è a discrezione dell'investigatore.
        • Il dosaggio dei suddetti farmaci deve essere stabile per un minimo di 30 giorni prima dello screening, sebbene sia consentito aumentare o diminuire la titolazione dei diuretici, come indicato dal punto di vista medico.
        • I pazienti che necessitano di diuretici EV durante questo periodo dovranno sottoporsi a un ulteriore periodo di 30 giorni di stabilizzazione con diuretici orali.
        • L'iscrizione di qualsiasi soggetto con qualsiasi deviazione da questi criteri deve essere preventivamente approvata dal monitor medico.
     2. La terapia di risincronizzazione, se clinicamente indicata secondo le linee guida ACC/AHA per lo scompenso cardiaco, deve essere iniziata almeno 6 mesi prima dello screening.
     3. Se il soggetto sta già partecipando a un programma di riabilitazione cardiaca, dovrebbe essere coerente con l'attuale pratica clinica e le linee guida e continuare almeno durante il periodo di osservazione attiva di 12 mesi. Ciò non implica che il potenziale candidato debba essere iscritto a un programma di riabilitazione cardiaca allo screening o in futuro.
  8. È richiesto il defibrillatore cardioverter impiantabile e deve essere stato impiantato almeno 30 giorni prima dello screening.
  9. Tutti i soggetti di sesso maschile, indipendentemente dallo stato di fertilità o dallo stato di fertilità del proprio partner, devono accettare di utilizzare un preservativo e uno spermicida durante qualsiasi rapporto sessuale per 6 mesi dopo la somministrazione di IMP per proteggere il proprio partner da una potenziale diffusione virale.
  10. Tutti i soggetti, indipendentemente dallo stato di fertilità o dallo stato di fertilità del loro partner, devono accettare che qualsiasi partner maschio usi un preservativo e uno spermicida durante qualsiasi rapporto sessuale per 6 mesi dopo la somministrazione di IMP per proteggere il proprio partner da una potenziale diffusione virale.
  11. Tutti i soggetti in grado di procreare con i loro partner devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per 6 mesi dopo la somministrazione di IMP per evitare la gravidanza (definita come contraccettivi orali o iniettabili, dispositivi intrauterini, sterilizzazione chirurgica in aggiunta a/o una combinazione di preservativo e spermicida).
  12. Accetta di non donare sperma o ovociti per 6 mesi dopo la somministrazione di IMP.
  13. Possibilità di firmare il modulo di consenso informato e il modulo di rilascio delle informazioni mediche.

Criteri di esclusione:

• I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

  1. Diagnosi de novo dello scompenso cardiaco.
  2. Qualsiasi terapia endovenosa con inotropi, vasodilatatori o diuretici positivi entro 30 giorni prima dello screening o dell'arruolamento.
  3. Cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia ostruttiva, miocardite acuta, malattia pericardica, amiloidosi, cardiomiopatia infiltrativa, malattia tiroidea non corretta o aneurisma ventricolare sinistro discreto.
  4. Chirurgia cardiaca, intervento coronarico percutaneo, valvuloplastica o sostituzione valvolare entro 30 giorni prima dello screening.
  5. Infarto del miocardio (ad esempio, infarto del miocardio con sopraslivellamento ST [STEMI] o grande non STEMI) entro 90 giorni prima dello screening. Grande non STEMI deve essere definito > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) per il test della creatinina chinasi o > 5 volte ULN per la troponina.
  6. Precedente trapianto di cuore, chirurgia di riduzione del ventricolo sinistro (LVRS), cardiomioplastica, dispositivo di contenzione passiva (ad esempio, dispositivo di supporto cardiaco CorCap™), dispositivo di supporto circolatorio meccanico (MCSD) o shunt cardiaco.
  7. Probabilità di ricevere terapia di resincronizzazione cardiaca, cardiomioplastica, LVRS, procedura di rivascolarizzazione convenzionale o riparazione valvolare nei 6 mesi successivi al trattamento.
  8. Probabile necessità di un trapianto cardiaco immediato o di un impianto MCSD a causa dell'instabilità emodinamica.
  9. Precedenti innesti di bypass coronarico non sono necessariamente esclusivi. Un potenziale candidato dovrebbe essere rivisto caso per caso dall'interventista curante, tenendo conto del predominio del sistema, dell'accessibilità dell'orifizio dell'innesto e del contributo del vaso o dei vasi dell'innesto e del vaso nativo coronarie alla perfusione miocardica vitale. Il caso e la strategia di infusione provvisoria devono essere discussi con il medico o il responsabile della sicurezza prima dell'arruolamento del soggetto nello studio.
  10. Ipersensibilità nota agli agenti radiopachi utilizzati per l'angiografia; anamnesi o probabile necessità di pretrattamento con corticosteroidi ad alte dosi prima dell'angiografia con mezzo di contrasto.
  11. Significativa, a giudizio del ricercatore, stenosi del lume coronarico principale sinistro o ostiale destro.
  12. Test di funzionalità epatica (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina) > 3x ULN, bilirubina totale > 2x ULN o malattia epatica intrinseca nota (ad esempio, cirrosi, epatite cronica B o infezione da virus dell'epatite C).
  13. Necessità attuale o probabile di emodialisi entro 12 mesi dall'arruolamento o velocità di filtrazione glomerulare attuale (GFR) ≤20 ml/minuto/1,73 m^2 stimato dalla formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) per il calcolo del GFR MDRD.
  14. Diatesi emorragica o trombocitopenia definita come conta piastrinica <75.000 piastrine/μL.
  15. Anemia definita come emoglobina <9 g/dL.
  16. Diagnosi o trattamento di qualsiasi tumore negli ultimi 5 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali o dei carcinomi in situ in cui l'escissione chirurgica è stata considerata curativa. (L'anamnesi patologica pregressa di cancro non è esclusa a condizione che il soggetto sia libero da malattia da almeno 5 anni dal momento della diagnosi e del trattamento).
  17. Precedente partecipazione a uno studio sul trasferimento genico; tuttavia, se lo studio non era in cieco o se esiste altra documentazione che il soggetto è stato randomizzato al gruppo di controllo con placebo e non ha ricevuto un agente di trasferimento genico attivo, il soggetto può essere preso in considerazione per questo studio.
  18. Ricevere un intervento sperimentale o partecipare a un altro studio clinico entro 30 giorni o entro 5 emivite del farmaco prima dello screening. Può essere fatta un'eccezione se l'individuo è arruolato in uno studio osservazionale non terapeutico (registro) o nella parte osservazionale di uno studio terapeutico in cui l'autorità promotrice autorizza l'arruolamento.
  19. Gravidanza o allattamento.
  20. Storia recente di malattia psichiatrica (incluso abuso di droghe o alcol) che potrebbe compromettere la capacità del soggetto di conformarsi alle procedure richieste dal protocollo, secondo l'opinione dello sperimentatore.
  21. Altre condizioni mediche concomitanti che, sebbene non esplicitamente escluse dal protocollo, potrebbero mettere a repentaglio la sicurezza del paziente o gli obiettivi dello studio.