Studie fáze 1/2 vysokodávkované geneticky cílené enzymatické substituční terapie pro pokročilé srdeční selhání

Kritéria pro zařazení:

• Pokud není uvedeno jinak, screening musí být proveden do 30 dnů před zápisem (fáze 1) nebo zápisem/randomizací (fáze 2), s výjimkou níže uvedených případů. Subjekty musí splňovat následující kritéria, aby byly způsobilé pro studii:

  1. Neutralizační protilátky (NAb) AAV1 negativní (titr <1:2 nebo nejednoznačné) během 60 dnů před screeningem.
  2. Věk 18-80 let včetně v době podpisu prvního informovaného souhlasu.
  3. Chronická ischemická nebo neischemická kardiomyopatie, kromě hypertrofické kardiomyopatie. Toxické nebo alkoholické kardiomyopatie jsou povoleny, pokud byla eliminována expozice toxinům nebo alkoholu a pokud uplynula dostatečná doba k vyloučení spontánního zotavení. Podobně pacienti s virovou nebo peripartální kardiomyopatií nebudou zařazeni, dokud neuplyne dostatek času k vyloučení spontánního zotavení. Subjekty s ischemickou kardiomyopatií musí mít alespoň 1 hlavní koronární cévu s trombolýzou při infarktu myokardu (TIMI) průtok 3. stupně. (Pokud subjekt v nedávné době nepodstoupil koronarografii, průtok TIMI lze hodnotit během studijní angiografie těsně před infuzí hodnoceného léčivého přípravku [IMP]).
  4. Ejekční frakce levé komory ≤ 35 %.
  5. Diagnóza srdečního selhání třídy III/IV podle New York Heart Association (HF) po dobu minimálně 60 dnů před screeningem.

  6. Pouze pro fázi 2 přítomnost alespoň jednoho z následujících rizikových faktorů:

     1. Hospitalizace pro SS do 6 měsíců od screeningu nebo místo hospitalizace alespoň 2 ambulantní intervence pro zamýšlenou léčbu známek a symptomů zhoršujícího se SS (např. intravenózní [IV] diuretika, periferní ultrafiltrace).
     2. N-terminální prohormonový mozkový natriuretický peptid (NT-proBNP) >1200 pg/ml během 30 dnů od screeningu; pokud má subjekt fibrilaci síní, NT-proBNP >1600 pg/ml do 30 dnů od screeningu.

  7. Individuální, maximální, optimalizovaná terapie srdečního selhání v souladu s praktickými pokyny American College of Cardiology/Americké srdeční asociace pro léčbu chronického srdečního selhání (směrnice ACC/AHA pro srdeční selhání), které jsou čas od času aktualizovány:

     1. Léčebná terapie, jak je vhodná pro jednotlivého subjektu, včetně perorálního diuretika, inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) nebo v případě nesnášenlivosti ACE blokátoru receptoru angiotensinu a betablokátoru ve schválených dávkách, jak je uvedeno v příslušné příbalové informaci a optimalizované pro daný subjekt .

        • Výběr betablokátorů je omezen na ty, které jsou schváleny pro HF (bisoprolol, karvedilol nebo metoprolol sukcinát). Metoprolol tartrát není schválen pro HF a není povolen.
        • Pokud není kontraindikováno nebo není tolerováno, je třeba zvážit přidání antagonisty aldosteronu v nepřítomnosti hyperkalemie a významné renální dysfunkce a podle vyvíjejících se standardů. Konečné rozhodnutí je však na uvážení vyšetřovatele.
        • Dávkování výše uvedených léků musí být stabilní po dobu minimálně 30 dnů před screeningem, i když je povolena titrace diuretik směrem nahoru nebo dolů, jak je lékařsky indikováno.
        • Pacienti vyžadující IV diuretika během tohoto období budou muset podstoupit dalších 30 dnů stabilizace na perorálních diuretikech.
        • Zápis jakéhokoli subjektu s jakoukoli odchylkou od těchto kritérií musí předem schválit lékař.
     2. Resynchronizační léčba, pokud je klinicky indikována podle doporučení ACC/AHA pro HF, musí být zahájena nejméně 6 měsíců před screeningem.
     3. Pokud se subjekt již účastní programu srdeční rehabilitace, měl by být v souladu se současnou klinickou praxí a pokyny a měl by pokračovat alespoň po dobu 12 měsíců aktivního pozorovacího období. To neznamená, že potenciální kandidát musí být při screeningu nebo v budoucnu zařazen do programu srdeční rehabilitace.
  8. Je vyžadován implantabilní kardioverter-defibrilátor, který musí být implantován minimálně 30 dní před screeningem.
  9. Všichni muži bez ohledu na stav plodnosti nebo stav plodnosti jejich partnerky musí souhlasit s používáním kondomu a spermicidu během jakéhokoli sexuálního vztahu po dobu 6 měsíců po podání IMP, aby ochránili svého partnera před potenciálním šířením viru.
  10. Všechny subjekty bez ohledu na stav plodnosti nebo stav plodnosti jejich partnera musí souhlasit s tím, aby jakýkoli mužský partner používal kondom a spermicid během jakéhokoli sexuálního vztahu po dobu 6 měsíců po podání IMP, aby ochránil svého partnera před potenciálním šířením viru.
  11. Všechny subjekty schopné plodit se svými partnery musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu 6 měsíců po podání IMP, aby se zabránilo otěhotnění (definované jako perorální nebo injekční antikoncepce, intrauterinní tělíska, chirurgická sterilizace navíc k/nebo kombinaci kondomu a spermicidu).
  12. Souhlasíte s tím, že nebudete darovat spermie nebo oocyty po dobu 6 měsíců po podání IMP.
  13. Schopnost podepsat formulář informovaného souhlasu a formulář vydání lékařských informací.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií budou ze studie vyloučeny:

  1. De novo diagnostika srdečního selhání.
  2. Jakákoli IV terapie s pozitivními inotropy, vazodilatátory nebo diuretiky během 30 dnů před screeningem nebo zařazením.
  3. Restrikční kardiomyopatie, obstrukční kardiomyopatie, akutní myokarditida, perikardiální onemocnění, amyloidóza, infiltrativní kardiomyopatie, nekorigované onemocnění štítné žlázy nebo diskrétní aneuryzma levé komory.
  4. Kardiochirurgická operace, perkutánní koronární intervence, valvuloplastika nebo náhrada chlopně do 30 dnů před screeningem.
  5. Infarkt myokardu (např. infarkt myokardu s ST elevací [STEMI] nebo velký non-STEMI) během 90 dnů před screeningem. Velká non-STEMI musí být definována >3x horní hranice normálu (ULN) pro kreatininkinázový test nebo >5x ULN pro troponin.
  6. Před transplantací srdce, redukcí levé komory (LVRS), kardiomyoplastikou, pasivním omezovacím zařízením (např. CorCap™ Cardiac Support Device), zařízením pro mechanickou oběhovou podporu (MCSD) nebo srdečním zkratem.
  7. Pravděpodobně podstoupí srdeční resynchronizační terapii, kardiomyoplastiku, LVRS, konvenční revaskularizační postup nebo chlopenní opravu během 6 měsíců po léčbě.
  8. Pravděpodobná potřeba okamžité transplantace srdce nebo implantátu MCSD kvůli hemodynamické nestabilitě.
  9. Předchozí štěp(y) bypassu koronární tepny nemusí být nutně vylučující. Potenciální kandidát by měl být přezkoumán případ od případu ošetřujícím interventem, s přihlédnutím k dominanci systému, přístupnosti otvoru štěpu (štěpů) a přínosu cévy (cév) štěpu a nativního koronárních tepen k životaschopné perfuzi myokardu. Případ a předběžná strategie infuze musí být projednány s lékařem nebo bezpečnostním technikem před zařazením subjektu do studie.
  10. Známá přecitlivělost na rentgenkontrastní látky používané pro angiografii; anamnéza nebo pravděpodobná potřeba předběžné léčby vysokými dávkami kortikosteroidů před kontrastní angiografií.
  11. Signifikantní, dle názoru zkoušejícího, levá hlavní nebo ostiální pravá koronární luminální stenóza.
  12. Testy jaterních funkcí (alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, alkalická fosfatáza) >3x ULN, celkový bilirubin >2x ULN nebo známé vnitřní onemocnění jater (např.
  13. Aktuální nebo pravděpodobná potřeba hemodialýzy do 12 měsíců po zařazení nebo aktuální glomerulární filtrace (GFR) ≤20 ml/min/1,73 m^2 odhadnuté pomocí vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) pro výpočet výpočtu GFR MDRD.
  14. Krvácavá diatéza nebo trombocytopenie definované jako počet krevních destiček < 75 000 krevních destiček/μl.
  15. Anémie definovaná jako hemoglobin <9 g/dl.
  16. Diagnóza nebo léčba jakékoli rakoviny během posledních 5 let s výjimkou bazaliomu nebo karcinomů in situ, kde byla chirurgická excize považována za kurativní. (Minulá anamnéza rakoviny není vylučující, pokud je subjekt bez onemocnění po dobu alespoň 5 let od doby diagnózy a léčby).
  17. Předchozí účast na studii genového přenosu; pokud však studie byla nezaslepená nebo existuje jiná dokumentace, že subjekt byl randomizován do kontrolní skupiny s placebem a nedostal aktivní činidlo pro přenos genů, může být subjekt zvažován pro tuto studii.
  18. Přijetí výzkumné intervence nebo účast na jiné klinické studii do 30 dnů nebo do 5 poločasů léčiva před screeningem. Výjimku lze učinit, pokud je jedinec zařazen do neterapeutické observační studie (registr) nebo do pozorovací části terapeutické studie, kde zadavatel schvaluje zařazení.
  19. Těhotenství nebo kojení.
  20. Nedávná anamnéza psychiatrického onemocnění (včetně zneužívání drog nebo alkoholu), která podle názoru zkoušejícího pravděpodobně zhorší schopnost subjektu dodržovat protokolem nařízené postupy.
  21. Jiné souběžné zdravotní stavy, které, i když nejsou výslovně vyloučeny protokolem, by mohly ohrozit bezpečnost pacienta nebo cíle studie.