Et fase 1/2-studie af højdosis genetisk målrettet enzymerstatningsterapi for avanceret hjertesvigt

Inklusionskriterier:

• Medmindre andet er angivet, skal screening udføres inden for 30 dage før tilmelding (fase 1) eller tilmelding/randomisering (fase 2), undtagen som angivet nedenfor. Forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier for at være berettiget til undersøgelsen:

  1. AAV1 neutraliserende antistoffer (NAb) negative (titer <1:2 eller tvetydig) inden for 60 dage før screening.
  2. Alder 18-80 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelse af det første informerede samtykke.
  3. Kronisk iskæmisk eller ikke-iskæmisk kardiomyopati, undtagen hypertrofisk kardiomyopati. Toksiske eller alkoholiske kardiomyopatier er tilladt, så længe toksin- eller alkoholeksponering er elimineret, og der er gået tilstrækkelig tid til at udelukke spontan bedring. Tilsvarende vil patienter med viral eller peripartum kardiomyopati ikke blive indskrevet, før der er gået tilstrækkelig tid til at udelukke spontan bedring. Forsøgspersoner med iskæmisk kardiomyopati skal have mindst 1 større koronarkar med trombolyse ved myokardieinfarkt (TIMI) grad 3 flow. (Hvis en forsøgsperson ikke har gennemgået nylig koronar angiografi, kan TIMI flow vurderes under undersøgelsens angiografi lige før infusion af forsøgslægemiddel [IMP]).
  4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≤35%.
  5. Diagnose af New York Heart Association klasse III/IV hjertesvigt (HF) i minimum 60 dage før screening.

  6. Kun for fase 2, tilstedeværelsen af ​​mindst én af følgende risikofaktorer:

     1. Hospitalsindlæggelse for HF inden for 6 måneder efter screening, eller i stedet for hospitalsindlæggelse, mindst 2 ambulante interventioner til den påtænkte behandling af tegn og symptomer på forværring af HF (f.eks. intravenøse [IV] diuretika, perifer ultrafiltrering).
     2. N-terminalt prohormon hjernenatriuretisk peptid (NT-proBNP) >1200 pg/ml inden for 30 dage efter screening; hvis forsøgspersonen er i atrieflimren, NT-proBNP >1600 pg/ml inden for 30 dage efter screening.

  7. Individuel, maksimal, optimeret HF-terapi i overensstemmelse med American College of Cardiology/American Heart Associations praksisretningslinjer for behandling af kronisk hjertesvigt (ACC/AHA HF-retningslinjer) og som opdateret fra tid til anden:

     1. Medicinsk behandling, alt efter den enkelte patient, inklusive oralt diuretikum, angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmer eller, hvis ACE-intolerant, angiotensin-receptorblokker og betablokker i godkendte doser som angivet i den respektive indlægsseddel og optimeret til forsøgspersonen .

        • Valget af betablokker er begrænset til dem, der er godkendt til HF (bisoprolol, carvedilol eller metoprololsuccinat). Metoprololtartrat er ikke godkendt til HF og er ikke tilladt.
        • Medmindre det er kontraindiceret eller ikke tolereret, bør tilføjelse af en aldosteronantagonist overvejes i fravær af hyperkaliæmi og signifikant nyreinsufficiens og i overensstemmelse med nye standarder. Den endelige beslutning er dog efter efterforskerens skøn.
        • Dosering af ovennævnte medicin skal være stabil i minimum 30 dage før screening, selvom op- eller nedtitrering af diuretika, som medicinsk indiceret, er tilladt.
        • Patienter, der har behov for IV diuretika i denne periode, skal gennemgå en yderligere 30 dages stabiliseringsperiode på orale diuretika.
        • Tilmelding af ethvert forsøgsperson med enhver afvigelse fra disse kriterier skal forhåndsgodkendes af den medicinske monitor.
     2. Resynkroniseringsterapi skal, hvis det er klinisk indiceret i henhold til ACC/AHA HF-retningslinjer, være påbegyndt mindst 6 måneder før screening.
     3. Hvis forsøgspersonen allerede deltager i et hjerterehabiliteringsprogram, bør det være i overensstemmelse med den nuværende kliniske praksis og retningslinjer og fortsætte mindst gennem den 12-måneders aktive observationsperiode. Dette indebærer ikke, at den potentielle kandidat skal tilmeldes et hjerterehabiliteringsprogram ved screening eller i fremtiden.
  8. Implanterbar cardioverter-defibrillator er påkrævet og skal være implanteret mindst 30 dage før screening.
  9. Alle mandlige forsøgspersoner, uanset fertilitetsstatus eller fertilitetsstatus for deres partner, skal acceptere at bruge kondom og sæddræbende middel under alle seksuelle forhold i 6 måneder efter IMP-administration for at beskytte deres partner mod potentiel viral udskillelse.
  10. Alle forsøgspersoner uanset fertilitetsstatus eller fertilitetsstatus for deres partner skal acceptere, at enhver mandlig partner bruger kondom og sæddræbende middel under seksuelt forhold i 6 måneder efter IMP-administration for at beskytte deres partner mod potentiel viral udskillelse.
  11. Alle forsøgspersoner, der er i stand til at formere sig med deres partnere, skal acceptere at bruge passende prævention i 6 måneder efter IMP-administration for at undgå graviditet (defineret som orale eller injicerbare præventionsmidler, intrauterine anordninger, kirurgisk sterilisering ud over/eller en kombination af et kondom og spermicid).
  12. Accepter ikke at donere sæd eller oocytter i 6 måneder efter IMP-administration.
  13. Evne til at underskrive formular til informeret samtykke og frigivelse af medicinsk informationsformular.

Ekskluderingskriterier:

• Emner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

  1. De novo diagnose af hjertesvigt.
  2. Enhver IV-behandling med positive inotroper, vasodilatorer eller diuretika inden for 30 dage før screening eller indskrivning.
  3. Restriktiv kardiomyopati, obstruktiv kardiomyopati, akut myocarditis, perikardiesygdom, amyloidose, infiltrativ kardiomyopati, ukorrigeret skjoldbruskkirtelsygdom eller diskret venstre ventrikulær aneurisme.
  4. Hjertekirurgi, perkutan koronar intervention, valvuloplastik eller klapudskiftning inden for 30 dage før screening.
  5. Myokardieinfarkt (f.eks. ST-elevation myokardieinfarkt [STEMI] eller stor ikke-STEMI) inden for 90 dage før screening. Stor ikke-STEMI skal defineres >3x den øvre normalgrænse (ULN) for kreatininkinasetest eller >5x ULN for troponin.
  6. Forudgående hjertetransplantation, venstre ventrikulær reduktionskirurgi (LVRS), kardiomyoplastik, passiv fastholdelsesanordning (f.eks. CorCap™ Cardiac Support Device), mekanisk cirkulationsstøtteanordning (MCSD) eller hjerteshunt.
  7. Sandsynligvis at modtage hjerteresynkroniseringsterapi, kardiomyoplastik, LVRS, konventionel revaskulariseringsprocedure eller klapreparation i de 6 måneder efter behandlingen.
  8. Sandsynligvis behov for en øjeblikkelig hjertetransplantation eller MCSD-implantat på grund af hæmodynamisk ustabilitet.
  9. Tidligere koronararterie-bypass-transplantater er ikke nødvendigvis udelukkende. En potentiel kandidat bør gennemgås fra sag til sag af den behandlende interventionist, idet der tages højde for systemets dominans, tilgængeligheden af ​​transplantatets/transplantatets åbninger og bidraget fra transplantatkaret/-erne og de indfødte. kranspulsårer til levedygtig myokardieperfusion. Tilfældet og den foreløbige infusionsstrategi skal diskuteres med lægen eller sikkerhedsansvarlig inden optagelse af forsøgspersonen i undersøgelsen.
  10. Kendt overfølsomhed over for røntgenfaste midler anvendt til angiografi; anamnese med eller sandsynligt behov for højdosis kortikosteroidforbehandling før kontrastangiografi.
  11. Signifikant, efter investigators mening, venstre hoved- eller ostial højre koronar luminal stenose.
  12. Leverfunktionsprøver (alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, alkalisk fosfatase) >3x ULN, total bilirubin >2x ULN eller kendt iboende leversygdom (f.eks. skrumpelever, kronisk hepatitis B eller hepatitis C-virusinfektion).
  13. Aktuelt eller sandsynligt behov for hæmodialyse inden for 12 måneder efter tilmelding eller nuværende glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≤20 ml/minut/1,73 m^2 estimeret ved Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formel til beregning af GFR MDRD beregningen.
  14. Blødningsdiatese eller trombocytopeni defineret som blodpladetal <75.000 blodplader/μL.
  15. Anæmi defineret som hæmoglobin <9 g/dL.
  16. Diagnose af eller behandling for enhver kræftsygdom inden for de sidste 5 år undtagen basalcellekarcinomer eller karcinomer in situ, hvor kirurgisk excision blev betragtet som helbredende. (Tidligere sygehistorie med kræft er ikke udelukkende, så længe forsøgspersonen har været sygdomsfri i mindst 5 år siden diagnose- og behandlingstidspunktet).
  17. Tidligere deltagelse i en undersøgelse af genoverførsel; men hvis undersøgelsen ikke var blindet, eller der på anden måde findes dokumentation for, at forsøgspersonen var randomiseret til placebokontrolgruppen og ikke modtog aktivt genoverførselsmiddel, kan forsøgspersonen overvejes til denne undersøgelse.
  18. Modtagelse af undersøgelsesintervention eller deltagelse i en anden klinisk undersøgelse inden for 30 dage eller inden for 5 halveringstider af lægemidlet før screening. Undtagelse kan gøres, hvis personen er tilmeldt en ikke-terapeutisk observationsundersøgelse (registrering) eller den observationsdel af en terapeutisk undersøgelse, hvor den sponsorerende myndighed tillader tilmelding.
  19. Graviditet eller amning.
  20. Nylig historie med psykiatrisk sygdom (herunder stof- eller alkoholmisbrug), som sandsynligvis vil forringe forsøgspersonens evne til at overholde protokolpålagte procedurer, efter investigatorens mening.
  21. Andre samtidige medicinske tilstande, der, selv om de ikke eksplicit er udelukket af protokollen, kan bringe patientens sikkerhed eller undersøgelsens formål i fare.