Eine Phase-1/2-Studie zur hochdosierten genetisch zielgerichteten Enzymersatztherapie bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz

Einschlusskriterien:

• Sofern nicht anders angegeben, muss das Screening innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung (Phase 1) oder der Einschreibung/Randomisierung (Phase 2) durchgeführt werden, außer wie unten angegeben. Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studie in Frage zu kommen:

  1. AAV1-neutralisierende Antikörper (NAb) negativ (Titer <1:2 oder mehrdeutig) innerhalb von 60 Tagen vor dem Screening.
  2. Alter 18 bis einschließlich 80 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ersten Einverständniserklärung.
  3. Chronische ischämische oder nicht-ischämische Kardiomyopathie, mit Ausnahme der hypertrophen Kardiomyopathie. Toxische oder alkoholische Kardiomyopathien sind erlaubt, solange die Toxin- oder Alkoholexposition beseitigt wurde und eine ausreichende Zeit verstrichen ist, um eine spontane Genesung auszuschließen. Ebenso werden Patienten mit viraler oder peripartaler Kardiomyopathie nicht aufgenommen, bis ausreichend Zeit verstrichen ist, um eine spontane Genesung auszuschließen. Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie müssen mindestens 1 großes Koronargefäß mit Thrombolyse bei Myokardinfarkt (TIMI) Grad 3-Fluss haben. (Wenn sich ein Proband nicht kürzlich einer Koronarangiographie unterzogen hat, kann der TIMI-Fluss während der Studienangiographie kurz vor der Infusion des Prüfpräparats [IMP] beurteilt werden).
  4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 35 %.
  5. Diagnose einer Herzinsuffizienz (HI) der Klasse III/IV der New York Heart Association für mindestens 60 Tage vor dem Screening.

  6. Nur für Phase 2, das Vorhandensein von mindestens einem der folgenden Risikofaktoren:

     1. Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder anstelle des Krankenhausaufenthalts mindestens 2 ambulante Eingriffe zur beabsichtigten Behandlung von Anzeichen und Symptomen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz (z. B. intravenöse [IV] Diuretika, periphere Ultrafiltration).
     2. N-terminales Prohormon Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) > 1200 pg/ml innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening; wenn der Proband Vorhofflimmern hat, NT-proBNP > 1600 pg/ml innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening.

  7. Individualisierte, maximale, optimierte HF-Therapie in Übereinstimmung mit den Praxisrichtlinien des American College of Cardiology/der American Heart Association für die Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz (ACC/AHA HF-Richtlinien) und in der jeweils aktuellen Fassung:

     1. Medizinische Therapie, wie für den einzelnen Patienten angemessen, einschließlich oraler Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer oder, bei ACE-Intoleranz, Angiotensin-Rezeptorblocker und Betablocker in zugelassenen Dosierungen, wie in der jeweiligen Packungsbeilage angegeben und für den Patienten optimiert .

        • Die Auswahl an Betablockern ist auf die für Herzinsuffizienz zugelassenen beschränkt (Bisoprolol, Carvedilol oder Metoprololsuccinat). Metoprololtartrat ist für HF nicht zugelassen und nicht zugelassen.
        • Sofern nicht kontraindiziert oder nicht vertragen, sollte die Zugabe eines Aldosteron-Antagonisten in Betracht gezogen werden, wenn keine Hyperkaliämie und signifikante Nierenfunktionsstörung vorliegt und entsprechend sich entwickelnder Standards. Die endgültige Entscheidung liegt jedoch im Ermessen des Ermittlers.
        • Die Dosierung der oben genannten Medikamente muss mindestens 30 Tage vor dem Screening stabil sein, obwohl eine Auf- oder Abtitration von Diuretika, wie medizinisch angezeigt, erlaubt ist.
        • Patienten, die während dieses Zeitraums IV-Diuretika benötigen, müssen sich einer zusätzlichen 30-tägigen Stabilisierungsphase mit oralen Diuretika unterziehen.
        • Die Einschreibung eines Probanden mit Abweichungen von diesen Kriterien muss vorab vom medizinischen Monitor genehmigt werden.
     2. Eine Resynchronisationstherapie muss, sofern gemäß den ACC/AHA-Leitlinien zur Herzinsuffizienz klinisch indiziert, mindestens 6 Monate vor dem Screening begonnen worden sein.
     3. Wenn der Proband bereits an einem Herzrehabilitationsprogramm teilnimmt, sollte es mit der aktuellen klinischen Praxis und den Richtlinien übereinstimmen und mindestens über den 12-monatigen aktiven Beobachtungszeitraum fortgesetzt werden. Dies bedeutet nicht, dass der potenzielle Kandidat zum Zeitpunkt des Screenings oder in der Zukunft in ein Herzrehabilitationsprogramm aufgenommen werden muss.
  8. Ein implantierbarer Kardioverter-Defibrillator ist erforderlich und muss mindestens 30 Tage vor dem Screening implantiert worden sein.
  9. Alle männlichen Probanden, unabhängig vom Fertilitätsstatus oder dem Fertilitätsstatus ihres Partners, müssen zustimmen, während der sexuellen Beziehungen für 6 Monate nach der IMP-Verabreichung ein Kondom und Spermizid zu verwenden, um ihren Partner vor einer möglichen Virusausscheidung zu schützen.
  10. Alle Probanden, unabhängig vom Fertilitätsstatus oder dem Fertilitätsstatus ihres Partners, müssen zustimmen, dass jeder männliche Partner während sexueller Beziehungen für 6 Monate nach der IMP-Verabreichung ein Kondom und Spermizid verwendet, um ihren Partner vor einer möglichen Virusausscheidung zu schützen.
  11. Alle Personen, die mit ihren Partnern fortpflanzungsfähig sind, müssen zustimmen, für 6 Monate nach der IMP-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden (definiert als orale oder injizierbare Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, chirurgische Sterilisation zusätzlich zu/oder eine Kombination aus Kondom und Spermizid).
  12. Stimmen Sie zu, 6 Monate nach der IMP-Verabreichung kein Sperma oder Eizellen zu spenden.
  13. Fähigkeit, die Einwilligungserklärung und das Formular zur Freigabe medizinischer Informationen zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

  1. De-novo-Diagnose der Herzinsuffizienz.
  2. Jede IV-Therapie mit positiven Inotropika, Vasodilatatoren oder Diuretika innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder der Aufnahme.
  3. Restriktive Kardiomyopathie, obstruktive Kardiomyopathie, akute Myokarditis, Perikarderkrankung, Amyloidose, infiltrative Kardiomyopathie, unkorrigierte Schilddrüsenerkrankung oder diskretes linksventrikuläres Aneurysma.
  4. Herzchirurgie, perkutane Koronarintervention, Valvuloplastie oder Klappenersatz innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
  5. Myokardinfarkt (z. B. ST-Hebungs-Myokardinfarkt [STEMI] oder großer Nicht-STEMI) innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening. Große Nicht-STEMI-Tests müssen >3x die obere Normgrenze (ULN) für den Kreatininkinase-Test oder >5x ULN für Troponin sein.
  6. Vorherige Herztransplantation, linksventrikuläre Reduktionsoperation (LVRS), Kardiomyoplastie, passives Fixiergerät (z. B. CorCap™ Cardiac Support Device), mechanisches Kreislaufunterstützungsgerät (MCSD) oder Herz-Shunt.
  7. Voraussichtlich kardiale Resynchronisationstherapie, Kardiomyoplastie, LVRS, konventionelles Revaskularisierungsverfahren oder Klappenreparatur in den 6 Monaten nach der Behandlung.
  8. Wahrscheinlicher Bedarf für eine sofortige Herztransplantation oder ein MCSD-Implantat aufgrund hämodynamischer Instabilität.
  9. Vorherige Koronararterien-Bypass-Transplantate sind nicht unbedingt ausschließend. Ein potenzieller Kandidat sollte von Fall zu Fall vom behandelnden Interventionisten überprüft werden, wobei die Dominanz des Systems, die Zugänglichkeit der Transplantatöffnung(en) und der Beitrag des Transplantatgefäßes/der Transplantatgefäße und des Eingeborenen zu berücksichtigen sind Koronararterien zu einer lebensfähigen myokardialen Perfusion. Der Fall und die vorläufige Infusionsstrategie müssen vor der Aufnahme des Probanden in die Studie mit dem medizinischen oder Sicherheitsbeauftragten besprochen werden.
  10. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber röntgendichten Mitteln, die für die Angiographie verwendet werden; Vorbehandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden vor der Kontrastangiographie in der Vorgeschichte oder wahrscheinlicher Bedarf dafür.
  11. Signifikante, nach Ansicht des Untersuchers, linke Haupt- oder ostiale rechte koronare Lumenstenose.
  12. Leberfunktionstests (Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, alkalische Phosphatase) >3x ULN, Gesamtbilirubin >2x ULN oder bekannte intrinsische Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion).
  13. Aktuelle oder wahrscheinliche Notwendigkeit einer Hämodialyse innerhalb von 12 Monaten nach der Registrierung oder aktuelle glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≤ 20 ml / Minute / 1,73 m^2 geschätzt durch Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel zur Berechnung der GFR-MDRD-Berechnung.
  14. Blutungsdiathese oder Thrombozytopenie, definiert als Thrombozytenzahl <75.000 Thrombozyten/μl.
  15. Anämie definiert als Hämoglobin <9 g/dl.
  16. Diagnose oder Behandlung von Krebs innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme von Basalzellkarzinom oder Karzinomen in situ, bei denen eine chirurgische Exzision als kurativ angesehen wurde. (Krebs in der Vorgeschichte ist nicht ausschließend, solange der Proband seit mindestens 5 Jahren seit der Diagnose und Behandlung krankheitsfrei war).
  17. Vorherige Teilnahme an einer Studie zum Gentransfer; Wenn die Studie jedoch nicht verblindet war oder anderweitig dokumentiert wurde, dass die Person in die Placebo-Kontrollgruppe randomisiert wurde und kein aktives Gentransfermittel erhielt, kann die Person für diese Studie in Betracht gezogen werden.
  18. Erhalt einer Prüfintervention oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor dem Screening. Eine Ausnahme kann gemacht werden, wenn die Person in eine nicht-therapeutische Beobachtungsstudie (Register) oder den Beobachtungsteil einer therapeutischen Studie eingeschrieben ist, wenn die sponsernde Behörde die Einschreibung genehmigt.
  19. Schwangerschaft oder Stillzeit.
  20. Kürzliche Vorgeschichte einer psychiatrischen Erkrankung (einschließlich Drogen- oder Alkoholmissbrauch), die nach Ansicht des Ermittlers wahrscheinlich die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, die vom Protokoll vorgeschriebenen Verfahren einzuhalten.
  21. Andere gleichzeitig auftretende Erkrankungen, die zwar nicht ausdrücklich durch das Protokoll ausgeschlossen sind, aber die Sicherheit des Patienten oder die Ziele der Studie gefährden könnten.