Un estudio de fase 1/2 de la terapia de reemplazo de enzimas dirigidas genéticamente en dosis altas para la insuficiencia cardíaca avanzada

Criterios de inclusión:

• A menos que se especifique lo contrario, la evaluación debe realizarse dentro de los 30 días anteriores a la inscripción (fase 1) o la inscripción/aleatorización (fase 2), excepto como se indica a continuación. Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser elegibles para el estudio:

  1. Anticuerpos neutralizantes (NAb) de AAV1 negativos (título <1:2 o equívoco) dentro de los 60 días anteriores a la selección.
  2. Edad 18-80 años, inclusive, al momento de firmar el primer consentimiento informado.
  3. Miocardiopatía crónica isquémica o no isquémica, excepto la miocardiopatía hipertrófica. Las miocardiopatías tóxicas o alcohólicas están permitidas siempre que se haya eliminado la exposición a la toxina o al alcohol y haya transcurrido un tiempo suficiente para descartar una recuperación espontánea. Del mismo modo, no se incluirán pacientes con miocardiopatía viral o periparto hasta que haya transcurrido el tiempo suficiente para descartar una recuperación espontánea. Los sujetos con miocardiopatía isquémica deben tener al menos 1 vaso coronario principal con trombolisis en el infarto de miocardio (TIMI) grado 3 de flujo. (Si un sujeto no se ha sometido a una angiografía coronaria reciente, el flujo TIMI puede evaluarse durante la angiografía del estudio justo antes de la infusión del medicamento en investigación [IMP]).
  4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤35%.
  5. Diagnóstico de insuficiencia cardíaca (IC) de clase III/IV de la New York Heart Association durante un mínimo de 60 días antes de la selección.

  6. Solo para la fase 2, la presencia de al menos uno de los siguientes factores de riesgo:

     1. Hospitalización por IC dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o en lugar de hospitalización, al menos 2 intervenciones ambulatorias para el tratamiento previsto de los signos y síntomas de empeoramiento de la IC (p. ej., diuréticos intravenosos [IV], ultrafiltración periférica).
     2. Péptido natriurético cerebral prohormonal N-terminal (NT-proBNP) >1200 pg/mL dentro de los 30 días posteriores a la selección; si el sujeto tiene fibrilación auricular, NT-proBNP >1600 pg/mL dentro de los 30 días previos a la selección.

  7. Terapia de insuficiencia cardíaca optimizada, máxima e individualizada de acuerdo con las pautas de práctica del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Estadounidense del Corazón para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica (directrices de IC de ACC/AHA) y actualizadas periódicamente:

     1. Terapia médica, según sea apropiado para el sujeto individual, incluidos diuréticos orales, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o, si es intolerante a la ECA, bloqueador del receptor de angiotensina y bloqueador beta en dosis aprobadas como se indica en el prospecto respectivo y optimizadas para el sujeto .

        • La elección del betabloqueante se limita a los aprobados para IC (bisoprolol, carvedilol o succinato de metoprolol). El tartrato de metoprolol no está aprobado para HF y no está permitido.
        • A menos que esté contraindicado o no se tolere, se debe considerar la adición de un antagonista de la aldosterona en ausencia de hiperpotasemia y disfunción renal significativa y de acuerdo con los estándares en evolución. Sin embargo, la decisión final queda a discreción del investigador.
        • La dosificación de los medicamentos anteriores debe ser estable durante un mínimo de 30 días antes de la selección, aunque se permite aumentar o disminuir la titulación de los diuréticos, según lo indique el médico.
        • Los pacientes que requieran diuréticos intravenosos durante este período deberán someterse a un período adicional de estabilización de 30 días con diuréticos orales.
        • La inscripción de cualquier sujeto con cualquier desviación de estos criterios debe ser aprobada previamente por el monitor médico.
     2. La terapia de resincronización, si está clínicamente indicada de acuerdo con las pautas de HF de ACC/AHA, debe haberse iniciado al menos 6 meses antes de la selección.
     3. Si el sujeto ya está participando en un programa de rehabilitación cardíaca, debe ser consistente con la práctica clínica y las pautas actuales y continuar al menos durante el período de observación activa de 12 meses. Esto no implica que el candidato potencial deba estar inscrito en un programa de rehabilitación cardíaca en el momento de la selección o en el futuro.
  8. Se requiere un desfibrilador cardioversor implantable y debe haber sido implantado un mínimo de 30 días antes de la selección.
  9. Todos los sujetos masculinos, independientemente del estado de fertilidad o el estado de fertilidad de su pareja, deben aceptar usar un condón y espermicida durante cualquier relación sexual durante los 6 meses posteriores a la administración de IMP para proteger a su pareja de una posible diseminación viral.
  10. Todos los sujetos, independientemente del estado de fertilidad o el estado de fertilidad de su pareja, deben aceptar que cualquier pareja masculina use un condón y espermicida durante cualquier relación sexual durante los 6 meses posteriores a la administración de IMP para proteger a su pareja de una posible diseminación viral.
  11. Todos los sujetos capaces de procrear con sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante los 6 meses siguientes a la administración de IMP para evitar el embarazo (definidos como anticonceptivos orales o inyectables, dispositivos intrauterinos, esterilización quirúrgica además de/o una combinación de preservativo y espermicida).
  12. Acepte no donar esperma u ovocitos durante los 6 meses posteriores a la administración de IMP.
  13. Capacidad para firmar el formulario de consentimiento informado y el formulario de divulgación de información médica.

Criterio de exclusión:

• Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

  1. Diagnóstico de novo de insuficiencia cardiaca.
  2. Cualquier terapia IV con inotrópicos, vasodilatadores o diuréticos positivos dentro de los 30 días anteriores a la selección o inscripción.
  3. Miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía obstructiva, miocarditis aguda, enfermedad pericárdica, amiloidosis, miocardiopatía infiltrativa, enfermedad tiroidea no corregida o aneurisma ventricular izquierdo discreto.
  4. Cirugía cardíaca, intervención coronaria percutánea, valvuloplastia o reemplazo de válvula dentro de los 30 días anteriores a la selección.
  5. Infarto de miocardio (p. ej., infarto de miocardio con elevación del ST [STEMI] o no STEMI grande) dentro de los 90 días anteriores a la selección. Los grandes no STEMI se definirán > 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) para la prueba de creatinina quinasa o > 5 veces el LSN para la troponina.
  6. Trasplante de corazón previo, cirugía de reducción del ventrículo izquierdo (LVRS), cardiomioplastia, dispositivo de restricción pasiva (p. ej., dispositivo de soporte cardíaco CorCap™), dispositivo de soporte circulatorio mecánico (MCSD) o derivación cardíaca.
  7. Es probable que reciba terapia de resincronización cardíaca, cardiomioplastia, LVRS, procedimiento de revascularización convencional o reparación valvular en los 6 meses posteriores al tratamiento.
  8. Probable necesidad de un trasplante de corazón inmediato o un implante de MCSD debido a la inestabilidad hemodinámica.
  9. Los injertos de derivación de arteria coronaria anteriores no son necesariamente excluyentes. Un posible candidato debe ser revisado caso por caso por el intervencionista tratante, teniendo en cuenta la dominancia del sistema, la accesibilidad del orificio del injerto y la contribución de los vasos del injerto y el tejido nativo. arterias coronarias a la perfusión miocárdica viable. El caso y la estrategia de infusión tentativa deben analizarse con el médico o el oficial de seguridad antes de la inscripción del sujeto en el estudio.
  10. Hipersensibilidad conocida a los agentes radiopacos utilizados para la angiografía; antecedentes o probable necesidad de pretratamiento con dosis altas de corticosteroides antes de la angiografía con contraste.
  11. Significativa, en opinión del investigador, estenosis luminal coronaria principal izquierda u ostial derecha.
  12. Pruebas de función hepática (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina) >3x ULN, bilirrubina total >2x ULN o enfermedad hepática intrínseca conocida (p. ej., cirrosis, hepatitis B crónica o infección por el virus de la hepatitis C).
  13. Necesidad actual o probable de hemodiálisis dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción o tasa de filtración glomerular (TFG) actual ≤20 ml/minuto/1,73 m ^ 2 estimado por la fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) para calcular el cálculo de GFR MDRD.
  14. Diátesis hemorrágica o trombocitopenia definida como recuento de plaquetas <75.000 plaquetas/μL.
  15. Anemia definida como hemoglobina <9 g/dL.
  16. Diagnóstico o tratamiento de cualquier tipo de cáncer en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales o carcinomas in situ en los que la extirpación quirúrgica se consideró curativa. (El historial médico anterior de cáncer no es excluyente siempre que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante al menos 5 años desde el momento del diagnóstico y el tratamiento).
  17. Participación previa en un estudio de transferencia de genes; sin embargo, si el estudio no fue cegado o existe documentación de que el sujeto fue aleatorizado al grupo de control con placebo y no recibió el agente de transferencia génica activa, el sujeto puede ser considerado para este estudio.
  18. Recibir una intervención en investigación o participar en otro estudio clínico dentro de los 30 días o dentro de las 5 vidas medias del fármaco antes de la selección. Se puede hacer una excepción si el individuo está inscrito en un estudio observacional no terapéutico (registro) o en la parte observacional de un estudio terapéutico donde la autoridad patrocinadora autoriza la inscripción.
  19. Embarazo o lactancia.
  20. Historial reciente de enfermedad psiquiátrica (incluido el abuso de drogas o alcohol) que probablemente afecte la capacidad del sujeto para cumplir con los procedimientos establecidos por el protocolo, en opinión del investigador.
  21. Otras condiciones médicas concurrentes que, si bien no están explícitamente excluidas por el protocolo, podrían poner en peligro la seguridad del paciente o los objetivos del estudio.