Badanie fazy 1/2 wysokodawkowej genetycznie ukierunkowanej terapii zastępczej enzymów w zaawansowanej niewydolności serca

Kryteria przyjęcia:

• O ile nie określono inaczej, badanie przesiewowe należy przeprowadzić w ciągu 30 dni przed włączeniem (faza 1) lub włączeniem/randomizacją (faza 2), z wyjątkiem sytuacji opisanych poniżej. Osoby badane muszą spełniać następujące kryteria, aby kwalifikować się do badania:

  1. Przeciwciała neutralizujące AAV1 (NAb) ujemne (miano <1:2 lub niejednoznaczne) w ciągu 60 dni przed badaniem przesiewowym.
  2. Wiek 18-80 lat włącznie, w chwili podpisania pierwszej świadomej zgody.
  3. Przewlekła kardiomiopatia niedokrwienna lub kardiomiopatia inna niż niedokrwienna, z wyjątkiem kardiomiopatii przerostowej. Toksyczne lub alkoholowe kardiomiopatie są dozwolone, o ile ekspozycja na toksyny lub alkohol została wyeliminowana i upłynął wystarczający czas, aby wykluczyć samoistne wyzdrowienie. Podobnie pacjentki z kardiomiopatią wirusową lub okołoporodową nie będą włączane do badania, dopóki nie upłynie wystarczająco dużo czasu, aby wykluczyć samoistne wyzdrowienie. Pacjenci z kardiomiopatią niedokrwienną muszą mieć co najmniej 1 duże naczynie wieńcowe z trombolizą w zawale mięśnia sercowego (TIMI) stopnia przepływu 3. (Jeśli pacjent nie był ostatnio poddawany koronarografii, przepływ TIMI można ocenić podczas badania angiograficznego tuż przed infuzją badanego produktu leczniczego [IMP]).
  4. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≤35%.
  5. Rozpoznanie niewydolności serca III/IV klasy New York Heart Association (HF) przez co najmniej 60 dni przed badaniem przesiewowym.

  6. Tylko dla fazy 2 obecność co najmniej jednego z następujących czynników ryzyka:

     1. Hospitalizacja z powodu HF w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub zamiast hospitalizacji co najmniej 2 interwencje ambulatoryjne w celu leczenia objawów przedmiotowych i podmiotowych nasilenia HF (np. diuretyki dożylne [IV], ultrafiltracja obwodowa).
     2. mózgowy peptyd natriuretyczny N-końcowego prohormonu (NT-proBNP) >1200 pg/ml w ciągu 30 dni od skriningu; jeśli pacjent ma migotanie przedsionków, NT-proBNP >1600 pg/ml w ciągu 30 dni od badania przesiewowego.

  7. Zindywidualizowana, maksymalna, zoptymalizowana terapia HF zgodna z wytycznymi American College of Cardiology/American Heart Association dotyczącymi leczenia przewlekłej niewydolności serca (wytyczne ACC/AHA HF) i okresowo aktualizowanymi:

     1. Terapia medyczna, odpowiednia dla indywidualnego pacjenta, w tym doustny lek moczopędny, inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub, jeśli nie toleruje się ACE, bloker receptora angiotensyny i beta-bloker w zatwierdzonych dawkach zgodnie z etykietą w odpowiedniej ulotce dołączonej do opakowania i zoptymalizowanych dla pacjenta .

        • Wybór beta-adrenolityków jest ograniczony do tych, które zostały zatwierdzone w HF (bisoprolol, karwedilol lub bursztynian metoprololu). Winian metoprololu nie jest zatwierdzony do leczenia HF i nie jest dozwolony.
        • O ile nie ma przeciwwskazań lub nie jest to tolerowane, należy rozważyć dodanie antagonisty aldosteronu przy braku hiperkaliemii i znacznych zaburzeń czynności nerek oraz zgodnie z zmieniającymi się standardami. Jednak ostateczna decyzja należy do badacza.
        • Dawkowanie powyższych leków musi być stabilne przez co najmniej 30 dni przed badaniem przesiewowym, chociaż dozwolone jest zwiększanie lub zmniejszanie dawki diuretyków, zgodnie ze wskazaniami medycznymi.
        • Pacjenci wymagający w tym okresie dożylnych leków moczopędnych będą musieli przejść dodatkowy 30-dniowy okres stabilizacji na doustnych lekach moczopędnych.
        • Rejestracja każdego pacjenta z jakimkolwiek odstępstwem od tych kryteriów musi zostać wstępnie zatwierdzona przez monitora medycznego.
     2. Terapia resynchronizująca, jeśli jest klinicznie wskazana zgodnie z wytycznymi ACC/AHA HF, musi zostać rozpoczęta co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
     3. Jeśli pacjent uczestniczy już w programie rehabilitacji kardiologicznej, powinien on być zgodny z aktualną praktyką kliniczną i wytycznymi oraz powinien być kontynuowany co najmniej przez 12-miesięczny okres aktywnej obserwacji. Nie oznacza to, że potencjalny kandydat musi zostać zapisany do programu rehabilitacji kardiologicznej podczas badania przesiewowego lub w przyszłości.
  8. Wymagany jest wszczepialny kardiowerter-defibrylator, który musi zostać wszczepiony co najmniej 30 dni przed badaniem przesiewowym.
  9. Wszyscy mężczyźni, niezależnie od statusu płodności lub statusu płodności ich partnerki, muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy i środka plemnikobójczego podczas wszelkich stosunków seksualnych przez 6 miesięcy po podaniu IMP, aby chronić partnera przed potencjalnym siewstwem wirusa.
  10. Wszyscy uczestnicy, niezależnie od statusu płodności lub statusu płodności ich partnerki, muszą wyrazić zgodę na stosowanie przez każdego partnera prezerwatywy i środka plemnikobójczego podczas jakichkolwiek stosunków seksualnych przez 6 miesięcy po podaniu IMP w celu ochrony partnera przed potencjalnym siewstwem wirusa.
  11. Wszystkie pacjentki zdolne do prokreacji ze swoimi partnerkami muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 6 miesięcy po podaniu IMP w celu uniknięcia ciąży (zdefiniowanej jako doustne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, chirurgiczna sterylizacja jako dodatek do/lub połączenie prezerwatywy i środka plemnikobójczego).
  12. Zobowiązać się do nieoddawania nasienia ani komórek jajowych przez 6 miesięcy po podaniu IMP.
  13. Umiejętność podpisania formularza świadomej zgody i formularza udostępnienia informacji medycznych.

Kryteria wyłączenia:

• Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczone z badania:

  1. Diagnostyka de novo niewydolności serca.
  2. Jakakolwiek terapia dożylna dodatnimi lekami inotropowymi, lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne lub diuretykami w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub włączeniem.
  3. Kardiomiopatia restrykcyjna, kardiomiopatia zaporowa, ostre zapalenie mięśnia sercowego, choroba osierdzia, skrobiawica, kardiomiopatia naciekowa, nieskorygowana choroba tarczycy lub dyskretny tętniak lewej komory.
  4. Kardiochirurgia, przezskórna interwencja wieńcowa, walwuloplastyka lub wymiana zastawki w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
  5. Zawał mięśnia sercowego (np. zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST [STEMI] lub duży nie-STEMI) w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym. Duży non-STEMI należy określić jako >3x górna granica normy (GGN) dla testu kinazy kreatyniny lub >5x GGN dla troponiny.
  6. Uprzedni przeszczep serca, operacja redukcji lewej komory (LVRS), kardiomioplastyka, bierne urządzenie unieruchamiające (np. urządzenie wspomagające pracę serca CorCap™), mechaniczne urządzenie wspomagające krążenie (MCSD) lub zastawka serca.
  7. Prawdopodobnie zostanie poddany terapii resynchronizującej serce, kardiomioplastyce, LVRS, konwencjonalnej procedurze rewaskularyzacji lub naprawie zastawek w ciągu 6 miesięcy po leczeniu.
  8. Prawdopodobna potrzeba natychmiastowego przeszczepu serca lub implantu MCSD z powodu niestabilności hemodynamicznej.
  9. Wcześniejsze pomostowanie aortalno-wieńcowe niekoniecznie wyklucza. Potencjalny kandydat powinien być oceniany indywidualnie przez prowadzącego interwencję, biorąc pod uwagę dominację systemu, dostępność ujścia przeszczepu oraz wkład naczynia przeszczepu i natywnego tętnic wieńcowych do żywotnej perfuzji mięśnia sercowego. Przypadek i wstępna strategia infuzji muszą zostać omówione z lekarzem lub specjalistą ds. bezpieczeństwa przed włączeniem pacjenta do badania.
  10. Znana nadwrażliwość na środki nieprzepuszczające promieni rentgenowskich stosowane w angiografii; wcześniejsze leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów lub prawdopodobna potrzeba ich stosowania przed angiografią kontrastową.
  11. Istotne, w ocenie badacza, zwężenie światła pnia lewego lub ujścia prawego.
  12. Testy czynnościowe wątroby (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, fosfataza zasadowa) >3x GGN, stężenie bilirubiny całkowitej >2x GGN lub znana wrodzona choroba wątroby (np. marskość, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C).
  13. Obecna lub prawdopodobna potrzeba hemodializy w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania lub aktualny wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≤20 ml/minutę/1,73 m^2 oszacowano za pomocą wzoru Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) do obliczania GFR MDRD.
  14. Skaza krwotoczna lub małopłytkowość zdefiniowana jako liczba płytek krwi <75 000 płytek krwi/μl.
  15. Niedokrwistość zdefiniowana jako stężenie hemoglobiny <9 g/dl.
  16. Rozpoznanie lub leczenie jakiegokolwiek nowotworu w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub raków in situ, w przypadku których wycięcie chirurgiczne uznano za wyleczenie. (Przeszła historia medyczna raka nie wyklucza, o ile pacjent nie chorował przez co najmniej 5 lat od czasu diagnozy i leczenia).
  17. Wcześniejszy udział w badaniu transferu genów; jednakże, jeśli badanie zostało odślepione lub istnieje inna dokumentacja, że ​​osobnik został losowo przydzielony do grupy kontrolnej placebo i nie otrzymał aktywnego środka przenoszącego geny, osobnik może być brany pod uwagę w tym badaniu.
  18. Otrzymanie interwencji badawczej lub udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku przed badaniem przesiewowym. Można zrobić wyjątek, jeśli dana osoba jest zapisana do nieterapeutycznego badania obserwacyjnego (rejestru) lub do części obserwacyjnej badania terapeutycznego, w przypadku której organ sponsorujący zezwala na włączenie.
  19. Ciąża lub laktacja.
  20. Niedawno przebyta choroba psychiczna (w tym nadużywanie narkotyków lub alkoholu), która w opinii badacza może upośledzać zdolność podmiotu do przestrzegania procedur określonych w protokole.
  21. Inne współistniejące schorzenia, które, choć nie są wyraźnie wykluczone w protokole, mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub celom badania.