Фаза 1/2 исследования заместительной терапии высокими дозами генетически направленных ферментов при прогрессирующей сердечной недостаточности

Критерии включения:

• Если не указано иное, скрининг должен быть проведен в течение 30 дней до регистрации (этап 1) или регистрации/рандомизации (этап 2), за исключением случаев, указанных ниже. Субъекты должны соответствовать следующим критериям, чтобы иметь право на участие в исследовании:

  1. Нейтрализующие антитела к AAV1 (NAb) отрицательные (титр <1:2 или сомнительный) в течение 60 дней до скрининга.
  2. Возраст от 18 до 80 лет включительно на момент подписания первого информированного согласия.
  3. Хроническая ишемическая или неишемическая кардиомиопатия, за исключением гипертрофической кардиомиопатии. Токсические или алкогольные кардиомиопатии разрешены, если было устранено воздействие токсинов или алкоголя и прошло достаточно времени, чтобы исключить спонтанное выздоровление. Точно так же пациенты с вирусной или перинатальной кардиомиопатией не будут включены в исследование до тех пор, пока не пройдет достаточно времени, чтобы исключить спонтанное выздоровление. Субъекты с ишемической кардиомиопатией должны иметь по крайней мере 1 крупный коронарный сосуд с тромболизисом при инфаркте миокарда (TIMI) 3 степени течения. (Если субъекту недавно не выполнялась коронарная ангиография, кровоток по TIMI можно оценить во время исследуемой ангиографии непосредственно перед инфузией исследуемого лекарственного препарата [ИМП]).
  4. Фракция выброса левого желудочка ≤35%.
  5. Диагноз сердечной недостаточности III/IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (СН) как минимум за 60 дней до скрининга.

  6. Только для фазы 2 наличие хотя бы одного из следующих факторов риска:

     1. Госпитализация по поводу СН в течение 6 месяцев после скрининга или вместо госпитализации не менее 2 амбулаторных вмешательств для предполагаемого лечения признаков и симптомов ухудшения СН (например, внутривенные [в/в] диуретики, периферическая ультрафильтрация).
     2. N-концевой прогормон головного мозга натрийуретического пептида (NT-proBNP) >1200 пг/мл в течение 30 дней после скрининга; если у субъекта фибрилляция предсердий, NT-proBNP > 1600 пг/мл в течение 30 дней после скрининга.

  7. Индивидуальная, максимальная, оптимизированная терапия СН в соответствии с практическими рекомендациями Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по лечению хронической сердечной недостаточности (рекомендации ACC/AHA по СН) и периодически обновляемыми:

     1. Медикаментозная терапия, соответствующая индивидуальному субъекту, включая пероральные диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или, при непереносимости АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-блокаторы в утвержденных дозах, указанных на соответствующей этикетке-вкладыше и оптимизированных для субъекта .

        • Выбор бета-блокаторов ограничен одобренными для лечения СН (бисопролол, карведилол или метопролола сукцинат). Метопролола тартрат не одобрен для лечения СН и не разрешен.
        • Если нет противопоказаний или непереносимости, следует рассмотреть возможность добавления антагонистов альдостерона при отсутствии гиперкалиемии и выраженной почечной дисфункции и в соответствии с меняющимися стандартами. Однако окончательное решение остается за следователем.
        • Дозировка вышеперечисленных препаратов должна быть стабильной в течение как минимум 30 дней до скрининга, хотя допускается увеличение или уменьшение дозы диуретиков по медицинским показаниям.
        • Пациенты, нуждающиеся в диуретиках внутривенно в течение этого периода, должны пройти дополнительный 30-дневный период стабилизации на пероральных диуретиках.
        • Зачисление любого субъекта с любым отклонением от этих критериев должно быть предварительно одобрено медицинским наблюдателем.
     2. Ресинхронизирующая терапия, если она клинически показана в соответствии с рекомендациями ACC/AHA HF, должна быть начата не менее чем за 6 месяцев до скрининга.
     3. Если субъект уже участвует в программе кардиореабилитации, она должна соответствовать текущей клинической практике и рекомендациям и продолжаться по крайней мере в течение 12-месячного периода активного наблюдения. Это не означает, что потенциальный кандидат должен быть включен в программу кардиологической реабилитации во время скрининга или в будущем.
  8. Требуется имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, который должен быть имплантирован как минимум за 30 дней до скрининга.
  9. Все субъекты мужского пола, независимо от статуса фертильности или статуса фертильности их партнерши, должны дать согласие на использование презерватива и спермицида во время любых сексуальных отношений в течение 6 месяцев после введения ИМФ, чтобы защитить своего партнера от потенциального выделения вируса.
  10. Все субъекты, независимо от статуса фертильности или статуса фертильности их партнера, должны дать согласие на то, чтобы любой партнер-мужчина использовал презерватив и спермицид во время любых сексуальных отношений в течение 6 месяцев после введения ИМФ, чтобы защитить своего партнера от потенциального выделения вируса.
  11. Все субъекты, способные к деторождению со своими партнерами, должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции в течение 6 месяцев после введения ИЛП, чтобы избежать беременности (определяемые как оральные или инъекционные контрацептивы, внутриматочные спирали, хирургическая стерилизация в дополнение к/или комбинация презерватива и спермицида).
  12. Согласитесь не сдавать сперму или ооциты в течение 6 месяцев после введения ИМФ.
  13. Возможность подписать форму информированного согласия и форму предоставления медицинской информации.

Критерий исключения:

• Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

  1. De novo диагностика сердечной недостаточности.
  2. Любая внутривенная терапия положительными инотропными средствами, сосудорасширяющими средствами или диуретиками в течение 30 дней до скрининга или включения в исследование.
  3. Рестриктивная кардиомиопатия, обструктивная кардиомиопатия, острый миокардит, заболевание перикарда, амилоидоз, инфильтративная кардиомиопатия, нескорректированное заболевание щитовидной железы или дискретная аневризма левого желудочка.
  4. Кардиохирургия, чрескожное коронарное вмешательство, вальвулопластика или замена клапана в течение 30 дней до скрининга.
  5. Инфаркт миокарда (например, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST [ИМпST] или большой ИМ без подъема сегмента ST) в течение 90 дней до скрининга. Большой ИМ без подъема сегмента ST должен быть определен как более чем в 3 раза превышающий верхнюю границу нормы (ВГН) для теста на креатинкиназу или более чем в 5 раз превышающий ВГН для тропонина.
  6. Предшествующая трансплантация сердца, операция по уменьшению левого желудочка (LVRS), кардиомиопластика, пассивное удерживающее устройство (например, устройство CorCap™ Cardiac Support Device), механическое устройство поддержки кровообращения (MCSD) или сердечный шунт.
  7. Вероятна сердечная ресинхронизирующая терапия, кардиомиопластика, LVRS, стандартная процедура реваскуляризации или восстановление клапанов в течение 6 месяцев после лечения.
  8. Вероятна необходимость немедленной пересадки сердца или имплантации MCSD из-за гемодинамической нестабильности.
  9. Предшествующее коронарное шунтирование (шунты) не обязательно является исключением. Потенциальный кандидат должен рассматриваться в каждом конкретном случае лечащим специалистом, принимая во внимание преобладание системы, доступность устья трансплантата, а также вклад сосуда(ов) трансплантата и нативной ткани. коронарных артерий к перфузии жизнеспособного миокарда. Случай и предварительная стратегия инфузии должны быть обсуждены с врачом или специалистом по безопасности до включения субъекта в исследование.
  10. Известная гиперчувствительность к рентгеноконтрастным агентам, используемым для ангиографии; история или вероятная потребность в предварительном лечении высокими дозами кортикостероидов перед контрастной ангиографией.
  11. Значительный, по мнению исследователя, левый главный или устьевой правый венечный стеноз просвета.
  12. Функциональные пробы печени (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза) >3x ВГН, общий билирубин >2x ВГН или известные внутренние заболевания печени (например, цирроз, хронический гепатит В или вирусная инфекция гепатита С).
  13. Текущая или вероятная потребность в гемодиализе в течение 12 месяцев после включения в исследование или текущая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≤20 мл/мин/1,73 m^2 оценивается по формуле модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) для расчета СКФ MDRD.
  14. Геморрагический диатез или тромбоцитопения, определяемая как количество тромбоцитов <75 000 тромбоцитов/мкл.
  15. Анемия определяется как гемоглобин <9 г/дл.
  16. Диагностика или лечение любого рака в течение последних 5 лет, за исключением базально-клеточной карциномы или карциномы in situ, когда хирургическое иссечение считалось излечивающим. (Рак в анамнезе не является исключением, если субъект не болел в течение как минимум 5 лет с момента постановки диагноза и лечения).
  17. Предыдущее участие в исследовании переноса генов; однако, если исследование было неслепым или существует иная документация о том, что субъект был рандомизирован в контрольную группу плацебо и не получал активный агент переноса генов, субъект может быть рассмотрен для участия в этом исследовании.
  18. Получение исследовательского вмешательства или участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней или в течение 5 периодов полувыведения препарата до скрининга. Исключение может быть сделано, если лицо включено в нетерапевтическое обсервационное исследование (регистр) или в обсервационную часть терапевтического исследования, участие в котором санкционировано спонсирующим органом.
  19. Беременность или лактация.
  20. Недавнее психическое заболевание в анамнезе (включая злоупотребление наркотиками или алкоголем), которое, по мнению исследователя, может повлиять на способность субъекта соблюдать процедуры, предусмотренные протоколом.
  21. Другие сопутствующие медицинские состояния, которые, хотя и прямо не исключены протоколом, могут поставить под угрозу безопасность пациента или цели исследования.