Vaiheen 1/2 tutkimus korkean annoksen geneettisesti kohdistetusta entsyymikorvaushoidosta pitkälle edenneen sydämen vajaatoiminnan hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Ellei toisin mainita, seulonta on suoritettava 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista (vaihe 1) tai rekisteröintiä/satunnaistamista (vaihe 2), paitsi mitä alla mainitaan. Tutkittavien on täytettävä seuraavat kriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:

  1. AAV1:tä neutraloivat vasta-aineet (NAb) negatiiviset (tiitteri <1:2 tai epäselvä) 60 päivän sisällä ennen seulontaa.
  2. Ikä 18-80 vuotta, ensimmäisen tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
  3. Krooninen iskeeminen tai ei-iskeeminen kardiomyopatia, paitsi hypertrofinen kardiomyopatia. Toksiset tai alkoholiperäiset kardiomyopatiat ovat sallittuja, kunhan myrkky- tai alkoholialtistus on eliminoitu ja aikaa on kulunut riittävästi spontaanin toipumisen poissulkemiseksi. Samoin virusperäistä tai synnytystä edeltävää kardiomyopatiaa sairastavia potilaita ei oteta mukaan ennen kuin on kulunut riittävästi aikaa spontaanin toipumisen poissulkemiseksi. Potilailla, joilla on iskeeminen kardiomyopatia, on oltava vähintään yksi suuri sepelvaltimo, jossa on trombolyysi sydäninfarktissa (TIMI) asteen 3 virtaus. (Jos koehenkilölle ei ole tehty äskettäin sepelvaltimon angiografiaa, TIMI-virtaus voidaan arvioida tutkimusangiografian aikana juuri ennen tutkimuslääkkeen [IMP] infuusiota).
  4. Vasemman kammion ejektiofraktio ≤35 %.
  5. New York Heart Associationin luokan III/IV sydämen vajaatoiminnan (HF) diagnoosi vähintään 60 päivää ennen seulontaa.

  6. Vain vaiheen 2 osalta vähintään yhden seuraavista riskitekijöistä:

     1. Sairaalahoito HF:n vuoksi 6 kuukauden sisällä seulonnasta tai sairaalahoidon sijasta vähintään 2 avohoitoa HF:n pahenemisen merkkien ja oireiden suunniteltua hoitoa varten (esim. laskimonsisäiset [IV]-diureetit, perifeerinen ultrasuodatus).
     2. N-terminaalinen prohormoni aivojen natriureettinen peptidi (NT-proBNP) > 1200 pg/ml 30 päivän sisällä seulonnasta; jos koehenkilöllä on eteisvärinä, NT-proBNP >1600 pg/ml 30 päivän sisällä seulonnasta.

  7. Yksilöllinen, maksimaalinen, optimoitu HF-hoito, joka on yhdenmukainen American College of Cardiologyn/American Heart Associationin käytännön ohjeiden kanssa kroonisen sydämen vajaatoiminnan hoidossa (ACC/AHA HF-ohjeet) ja päivitetään ajoittain:

     1. Lääketieteellinen hoito, joka sopii yksittäiselle kohteelle, mukaan lukien suun kautta otettava diureetti, angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjä tai, jos ACE-intoleranssi, angiotensiinireseptorin salpaaja ja beetasalpaaja hyväksytyillä annoksilla, jotka on merkitty vastaavassa pakkausselosteessa ja optimoitu potilaalle .

        • Beetasalpaajien valinta on rajoitettu HF:n hoitoon hyväksyttyihin (bisoprololi, karvediloli tai metoprololisukkinaatti). Metoprololitartraattia ei ole hyväksytty HF:lle eikä sitä sallita.
        • Aldosteroniantagonistien lisäämistä tulee harkita, ellei se ole vasta-aiheista tai ei siedä sitä, mikäli hyperkalemiaa ja merkittävää munuaisten vajaatoimintaa ei ole, ja kehittyvien standardien mukaisesti. Lopullinen päätös on kuitenkin tutkijan harkinnassa.
        • Yllä mainittujen lääkkeiden annostelun on oltava vakaa vähintään 30 päivää ennen seulontaa, vaikka diureettien titraus suuremmaksi tai pienemmäksi lääketieteellisten indikaatioiden mukaisesti on sallittua.
        • Potilaiden, jotka tarvitsevat laskimonsisäistä diureetteja tänä aikana, on suoritettava 30 päivän lisävakausjakso oraalisilla diureetteilla.
        • Näistä kriteereistä poikkeavien koehenkilöiden rekisteröinti on saatava lääkärintarkastajan etukäteen hyväksytyksi.
     2. Uudelleensynkronointihoito, jos se on kliinisesti aiheellista ACC/AHA HF-ohjeiden mukaan, on täytynyt aloittaa vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa.
     3. Jos tutkittava osallistuu jo sydämen kuntoutusohjelmaan, sen tulee olla nykyisen kliinisen käytännön ja ohjeiden mukainen ja jatkaa vähintään 12 kuukauden aktiivisen tarkkailujakson ajan. Tämä ei tarkoita, että potentiaalisen ehdokkaan tulee olla mukana sydämen kuntoutusohjelmassa seulonnassa tai tulevaisuudessa.
  8. Istutettava kardiovertteridefibrillaattori vaaditaan, ja se on oltava implantoitu vähintään 30 päivää ennen seulontaa.
  9. Kaikkien miespuolisten koehenkilöiden hedelmällisyystilanteesta tai kumppaninsa hedelmällisyystilanteesta riippumatta on suostuttava käyttämään kondomia ja siittiömyrkkyä kaikissa seksisuhteissa 6 kuukauden ajan IMP:n annon jälkeen suojellakseen kumppaniaan mahdolliselta viruksen leviämiseltä.
  10. Kaikkien koehenkilöiden hedelmällisyystilasta tai kumppaninsa hedelmällisyystilanteesta riippumatta on suostuttava siihen, että jokainen miespuolinen kumppani käyttää kondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta 6 kuukauden ajan IMP:n annon jälkeen suojellakseen kumppaniaan mahdolliselta viruksen leviämiseltä.
  11. Kaikkien koehenkilöiden, jotka pystyvät lisääntymään kumppaniensa kanssa, on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä 6 kuukauden ajan IMP:n annon jälkeen raskauden välttämiseksi (määriteltynä suun kautta tai ruiskeena annettavia ehkäisyvälineitä, kohdunsisäisiä välineitä, kirurgista sterilointia kondomin ja siittiöiden torjunta-aineen lisäksi/tai yhdistelmänä).
  12. Sitoudu olemaan luovuttamatta siittiöitä tai munasoluja 6 kuukauteen IMP:n antamisen jälkeen.
  13. Kyky allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake ja lääketieteellisten tietojen luovutuslomake.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

  1. De novo -diagnoosi sydämen vajaatoiminnasta.
  2. Mikä tahansa suonensisäinen hoito positiivisilla inotroopeilla, verisuonia laajentavilla tai diureeteilla 30 päivän sisällä ennen seulontaa tai ilmoittautumista.
  3. Restriktiivinen kardiomyopatia, obstruktiivinen kardiomyopatia, akuutti sydänlihastulehdus, sydänpussin sairaus, amyloidoosi, infiltratiivinen kardiomyopatia, korjaamaton kilpirauhasen sairaus tai erillinen vasemman kammion aneurysma.
  4. Sydänkirurgia, perkutaaninen sepelvaltimointerventio, läppäplastia tai venttiilin vaihto 30 päivän sisällä ennen seulontaa.
  5. Sydäninfarkti (esim. ST-nousu sydäninfarkti [STEMI] tai suuri ei-STEMI) 90 päivän sisällä ennen seulontaa. Suuri ei-STEMI määritetään > 3 kertaa normaalin yläraja (ULN) kreatiniinikinaasitestille tai > 5x ULN troponiinille.
  6. Aikaisempi sydämensiirto, vasemman kammion pienennysleikkaus (LVRS), sydänlihasleikkaus, passiivinen rajoituslaite (esim. CorCap™ Cardiac Support Device), mekaaninen verenkiertoa tukeva laite (MCSD) tai sydämen shuntti.
  7. Todennäköisesti saa sydämen uudelleensynkronointihoitoa, kardiomyoplastiaa, LVRS:ää, tavanomaista revaskularisaatiomenettelyä tai läppäkorjausta 6 kuukauden aikana hoidon jälkeen.
  8. Todennäköinen välitön sydämensiirto- tai MCSD-implanttitarve hemodynaamisen epävakauden vuoksi.
  9. Aikaisempi sepelvaltimon ohitussiirre(t) ei välttämättä ole poissulkeva. Hoitavan interventioterapeutin tulee arvioida mahdollinen ehdokas tapauskohtaisesti ottaen huomioon järjestelmän hallitseva asema, siirteen (siirteiden) aukon saavutettavuus sekä siirteen suonen tai alkuperäisten suonten osuus. sepelvaltimot elinvoimaiseen sydänlihaksen perfuusioon. Tapauksesta ja alustavasta infuusiostrategiasta on keskusteltava lääkärin tai turvallisuusvirkailijan kanssa ennen koehenkilön ottamista tutkimukseen.
  10. Tunnettu yliherkkyys angiografiassa käytetyille röntgensäteitä läpäisemättömille aineille; korkean kortikosteroidiannoksen esikäsittely tai sen todennäköinen tarve ennen varjoaineangiografiaa.
  11. Merkittävä, tutkijan mielestä vasemman pää- tai ostiaalinen oikean sepelvaltimon luminaalinen ahtauma.
  12. Maksan toimintakokeet (alaniiniaminotransferaasi, aspartaattiaminotransferaasi, alkalinen fosfataasi) > 3 x ULN, kokonaisbilirubiini > 2 x ULN tai tunnettu sisäinen maksasairaus (esim. kirroosi, krooninen hepatiitti B tai hepatiitti C virusinfektio).
  13. Nykyinen tai todennäköinen hemodialyysin tarve 12 kuukauden sisällä rekisteröinnin jälkeen tai nykyinen glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≤20 ml/min/1,73 m^2 arvioitu munuaistaudin ruokavalion modifikaatiokaavalla (MDRD) GFR MDRD-laskelman laskemiseksi.
  14. Verenvuotodiateesi tai trombosytopenia määritellään verihiutaleiden määräksi <75 000 verihiutaletta/μl.
  15. Anemia määritellään hemoglobiiniksi <9 g/dl.
  16. Minkä tahansa syövän diagnoosi tai hoito viimeisten 5 vuoden aikana, paitsi tyvisolukarsinooman tai in situ -karsinooman, jossa kirurgista leikkausta pidettiin parantavana. (Syövän aikaisempi sairaushistoria ei ole poissulkeva, kunhan kohde on ollut taudista vapaa vähintään 5 vuotta diagnoosin ja hoidon jälkeen).
  17. Aikaisempi osallistuminen geeninsiirtotutkimukseen; Kuitenkin, jos tutkimus oli sokkoutettu tai muuten on olemassa dokumentaatiota siitä, että koehenkilö satunnaistettiin lumelääkevertailuryhmään eikä hän saanut aktiivista geeninsiirtoainetta, koehenkilöä voidaan harkita tähän tutkimukseen.
  18. Tutkimusinterventio tai osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen 30 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä ennen seulontaa. Poikkeus voidaan tehdä, jos henkilö on mukana ei-terapeuttisessa havainnointitutkimuksessa (rekisterissä) tai terapeuttisen tutkimuksen havainnointiosuudessa, jossa sponsoroiva viranomainen antaa luvan.
  19. Raskaus tai imetys.
  20. Viimeaikainen psykiatrinen sairaus (mukaan lukien huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö), joka tutkijan mielestä todennäköisesti heikentää tutkittavan kykyä noudattaa protokollan edellyttämiä toimenpiteitä.
  21. Muut samanaikaiset sairaudet, joita ei ole erikseen suljettu pois tutkimussuunnitelmassa, mutta jotka voivat vaarantaa potilaan turvallisuuden tai tutkimuksen tavoitteet.