Daratumumab in combinazione con ATRA (DARA/ATRA)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni

2. Il soggetto deve aver documentato il mieloma multiplo come definito dai seguenti criteri:

   • Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo ≥10% ad un certo punto della loro storia di malattia o presenza di un plasmocitoma comprovato da biopsia.
   • Malattia misurabile come definita da uno qualsiasi dei seguenti:

   Livello sierico di paraproteina monoclonale (proteina M) ≥5 g/L (0,5 g/dL); o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; o catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche ≥100 mg/L (10 mg/dL) e rapporto anomalo delle catene leggere libere delle immunoglobuline kappa lambda sieriche (vedere Appendice A)

3. Recidiva o refrattaria a 2 o più terapie precedenti diverse, inclusi farmaci immunomodulatori (IMiD; ad es., talidomide, lenalidomide) e inibitori del proteasoma, regimi basati sulla chemioterapia o trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).

   • La recidiva è definita come progressione della malattia dopo una risposta iniziale (MR o migliore) al trattamento precedente, più di 60 giorni dopo la cessazione del trattamento
   • La malattia refrattaria è definita come
4. Prestazioni dell'OMS 0, 1 o 2
5. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
6. Consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. - Il soggetto ha ricevuto daratumumab o altre terapie anti-CD38, entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento (tuttavia, i pazienti trattati con daratumumab in monoterapia nell'ambito del programma di uso compassionevole o dopo l'approvazione dell'Agenzia europea dei medicinali (EMA) e hanno una progressione della malattia durante daratumumab dopo una precedente risposta, o malattia che non risponde a daratumumab [malattia progressiva dopo il ciclo 1, risposta inferiore alla minima dopo il ciclo 2 o risposta inferiore alla parziale dopo il ciclo 3], può essere inclusa nella Parte B)
2. Mieloma non secretorio
3. Amiloidosi sistemica a catena leggera (AL) o leucemia plasmacellulare (>2,0 x 109/L di plasmacellule circolanti secondo il differenziale standard) o macroglobulinemia di Waldenstrom
4. Il soggetto ha un coinvolgimento meningeo noto di mieloma multiplo
5. - Il soggetto ha ricevuto un trattamento anti-mieloma entro 2 settimane o 5 emivite farmacocinetiche del trattamento, a seconda di quale sia il più lungo, prima dell'inizio del trattamento. Ciò includeva soggetti che hanno ricevuto una dose cumulativa di corticosteroide maggiore o uguale all'equivalenza di 140 mg di prednisone o una dose singola di corticosteroide maggiore o uguale all'equivalenza di 40 mg/giorno di desametasone entro il periodo di 2 settimane prima dell'inizio del trattamento.
6. Il soggetto ha precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche entro 1 anno prima della data di registrazione e non ha utilizzato farmaci immunosoppressori entro un mese prima della data di registrazione.
7. Riserva midollare inadeguata come definita da una conta piastrinica

8. a) Il soggetto ha una broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nota con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)

   b) Il soggetto ha conosciuto asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni o ha attualmente asma non controllato di qualsiasi classificazione. (Si noti che i soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato sono ammessi nello studio).

9. Il soggetto ha una malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui:

   • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima del Ciclo 1, Giorno 1, o malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (p. es., angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, Classe III-IV della New York Heart Association)
   • Aritmia cardiaca (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Versione 4 Grado 2 o superiore) o anomalie ECG clinicamente significative.
   • Screening dell'ECG a 12 derivazioni che mostra un intervallo QT basale corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >470 msec.
10. Disfunzione epatica significativa (bilirubina totale 3 volte il valore normale o transaminasi 3 volte il valore normale), a meno che non sia correlata al mieloma
11. Clearance della creatinina
12. Ipersensibilità nota ai componenti del prodotto sperimentale o gravi reazioni allergiche o anafilattiche ai prodotti umanizzati.
13. Il soggetto presenta una condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (ad es. diabete incontrollato, infezione, ipertensione, ecc.) che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio.
14. Il soggetto è noto per essere sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o avere l'epatite B attiva o l'epatite C.
15. Anamnesi di tumore maligno attivo negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei carcinomi a cellule squamose e basocellulari della pelle e del carcinoma in situ della cervice, o tumore maligno che, a giudizio del ricercatore locale, in accordo con il ricercatore principale, è considerato curato con minimo rischio di recidiva entro 5 anni.
16. Il soggetto è noto o sospettato di non essere in grado di rispettare il protocollo dello studio (ad esempio, a causa di alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico) o il soggetto ha una condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe in il miglior interesse del soggetto (ad esempio, comprometterne il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
17. Donne in gravidanza o in allattamento
18. Donne in età fertile non disposte a utilizzare una contraccezione adeguata, definita come controllo delle nascite ormonale o dispositivo intrauterino, durante lo studio e per 1 anno dopo l'ultima dose di daratumumab. Per i pazienti negli Stati Uniti, anche l'uso di un metodo a doppia barriera è considerato adeguato.
19. Neuropatia sensoriale o motoria di grado ≥ 3.