Daratumumab en combinación con ATRA (DARA/ATRA)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años

2. El sujeto debe tener mieloma múltiple documentado según lo definido por los siguientes criterios:

   • Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥10 % en algún momento del historial de su enfermedad o presencia de un plasmocitoma comprobado por biopsia.
   • Enfermedad medible definida por cualquiera de los siguientes:

   Nivel sérico de paraproteína monoclonal (proteína M) ≥5 g/L (0,5 g/dL); o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas; o cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥100 mg/L (10 mg/dL) y proporción anormal de cadena ligera libre kappa lambda de inmunoglobulina sérica (consulte el Apéndice A)

3. Recaído o refractario a 2 o más terapias previas diferentes, incluidos fármacos inmunomoduladores (IMiD; por ejemplo, talidomida, lenalidomida) e inhibidores del proteasoma, regímenes basados ​​en quimioterapia o trasplante autólogo de células madre (ASCT).

   • La recaída se define como la progresión de la enfermedad después de una respuesta inicial (MR o mejor) al tratamiento anterior, más de 60 días después de la interrupción del tratamiento.
   • La enfermedad refractaria se define como
4. Desempeño de la OMS 0, 1 o 2
5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
6. Consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

1. El sujeto ha recibido daratumumab u otras terapias anti-CD38, dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento (sin embargo, los pacientes tratados con monoterapia de daratumumab en el programa de uso compasivo o después de la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y tienen enfermedad progresiva durante daratumumab después de una respuesta previa, o enfermedad que no responde a daratumumab [enfermedad progresiva después del ciclo 1, respuesta inferior a la mínima después del ciclo 2, o respuesta inferior a la parcial después del ciclo 3], puede incluirse en la Parte B)
2. Mieloma no secretor
3. Amiloidosis sistémica de cadena ligera amiloide (AL) o leucemia de células plasmáticas (>2.0x109/L de células plasmáticas circulantes por diferencial estándar) o macroglobulinemia de Waldenstrom
4. El sujeto tiene afectación meníngea conocida de mieloma múltiple
5. El sujeto ha recibido tratamiento antimieloma dentro de las 2 semanas o 5 semividas farmacocinéticas del tratamiento, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento. Esto incluyó sujetos que recibieron una dosis acumulada de corticosteroides mayor o igual a la equivalencia de 140 mg de prednisona o una dosis única de corticosteroides mayor o igual a la equivalencia de 40 mg/día de dexametasona dentro del período de 2 semanas antes del inicio de tratamiento.
6. El sujeto ha recibido previamente un alotrasplante de células madre en el plazo de 1 año antes de la fecha de registro y no ha usado fármacos inmunosupresores en el plazo de un mes antes de la fecha de registro.
7. Reserva medular inadecuada definida por un recuento de plaquetas

8. a) El sujeto tiene enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)

   b) El sujeto tiene asma persistente moderada o severa conocida en los últimos 2 años, o actualmente tiene asma no controlada de cualquier clasificación. (Tenga en cuenta que los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada están permitidos en el estudio).

9. El sujeto tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye:

   • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al Ciclo 1, Día 1, o enfermedad/afección inestable o no controlada relacionada con la función cardíaca o que la afecta (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, clase III-IV de la New York Heart Association)
   • Arritmia cardíaca (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Versión 4 Grado 2 o superior) o anomalías de ECG clínicamente significativas.
   • ECG de detección de 12 derivaciones que muestra un intervalo QT inicial corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg.
10. Disfunción hepática significativa (bilirrubina total 3 veces el valor normal o transaminasas 3 veces el valor normal), a menos que esté relacionado con mieloma
11. Aclaramiento de creatinina
12. Hipersensibilidad conocida a los componentes del producto en investigación o reacciones alérgicas o anafilácticas graves a los productos humanizados.
13. El sujeto tiene cualquier condición médica grave y/o no controlada concurrente (p. diabetes no controlada, infección, hipertensión, etc.) que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio, o que, en opinión del investigador, constituya un peligro para participar en este estudio.
14. Se sabe que el sujeto es seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o tiene hepatitis B o hepatitis C activa.
15. Antecedentes de malignidad activa durante los últimos 5 años, excepto carcinomas de células escamosas y basocelulares de piel y carcinoma in situ de cuello uterino, o malignidad que a juicio del investigador local, con la concurrencia del investigador principal, se considera curada con riesgo mínimo de recurrencia dentro de los 5 años.
16. Se sabe o se sospecha que el sujeto no puede cumplir con el protocolo del estudio (p. ej., debido a alcoholismo, dependencia de drogas o trastorno psicológico) o el sujeto tiene alguna afección por la cual, en opinión del investigador, la participación no estaría en el mejor interés del sujeto (p. ej., comprometer su bienestar) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
17. Hembras gestantes o lactantes
18. Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados, definidos como anticonceptivos hormonales o dispositivos intrauterinos, durante el ensayo y durante 1 año después de la última dosis de daratumumab. Para pacientes en los EE. UU., el uso de un método de doble barrera también se considera adecuado.
19. Neuropatía sensorial o motora de ≥ grado 3.