Daratumumab en association avec l'ATRA (DARA/ATRA)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans

2. Le sujet doit avoir un myélome multiple documenté tel que défini par les critères ci-dessous :

   • Cellules plasmatiques monoclonales dans la moelle osseuse ≥ 10 % à un moment donné de l'historique de leur maladie ou présence d'un plasmocytome prouvé par biopsie.
   • Maladie mesurable telle que définie par l'un des éléments suivants :

   Taux sérique de paraprotéine monoclonale (protéine M) ≥ 5 g/L (0,5 g/dL); ou taux urinaire de protéine M ≥ 200 mg/24 heures ; ou chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique ≥ 100 mg/L (10 mg/dL) et rapport de chaînes légères libres kappa lambda d'immunoglobuline sérique anormal (voir l'annexe A)

3. Rechute ou réfractaire à 2 thérapies antérieures différentes ou plus, y compris les médicaments immunomodulateurs (IMiD ; par exemple, la thalidomide, la lénalidomide) et les inhibiteurs du protéasome, les schémas thérapeutiques basés sur la chimiothérapie ou la greffe de cellules souches autologues (ASCT).

   • La rechute est définie comme la progression de la maladie après une réponse initiale (RM ou mieux) au traitement précédent, plus de 60 jours après l'arrêt du traitement
   • La maladie réfractaire est définie comme
4. Performance de l'OMS 0, 1 ou 2
5. Espérance de vie d'au moins 3 mois
6. Consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

1. - Le sujet a reçu du daratumumab ou d'autres thérapies anti-CD38, dans les 6 mois précédant le début du traitement (cependant, les patients traités par daratumumab en monothérapie dans le cadre d'un programme d'utilisation compassionnelle ou après l'approbation de l'Agence européenne des médicaments (EMA) et ont une maladie évolutive pendant le daratumumab après une réponse précédente, ou une maladie ne répondant pas au daratumumab [maladie évolutive après le cycle 1, réponse inférieure à la réponse minimale après le cycle 2 ou réponse inférieure à la réponse partielle après le cycle 3], peut être incluse dans la partie B)
2. Myélome non sécrétoire
3. Amylose systémique à chaîne légère amyloïde (AL) ou leucémie à plasmocytes (> 2,0 x 109/L de plasmocytes circulants selon le différentiel standard) ou macroglobulinémie de Waldenström
4. Le sujet a une atteinte méningée connue du myélome multiple
5. - Le sujet a reçu un traitement anti-myélome dans les 2 semaines ou 5 demi-vies pharmacocinétiques du traitement, selon la plus longue, avant le début du traitement. Cela incluait les sujets qui avaient reçu une dose cumulée de corticostéroïde supérieure ou égale à l'équivalent de 140 mg de prednisone ou une dose unique de corticostéroïde supérieure ou égale à l'équivalent de 40 mg/jour de dexaméthasone au cours de la période de 2 semaines précédant le début de traitement.
6. Le sujet a déjà reçu une allogreffe de cellules souches dans l'année précédant la date d'inscription et n'a pas utilisé de médicaments immunosuppresseurs dans le mois précédant la date d'inscription.
7. Réserve de moelle insuffisante telle que définie par une numération plaquettaire

8. a) Le sujet a une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1)

   b) Le sujet a connu un asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années, ou a actuellement un asthme non contrôlé de toute classification. (Notez que les sujets qui ont actuellement un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude).

9. Le sujet a une maladie cardiaque cliniquement significative, y compris :

   • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le cycle 1, jour 1, ou maladie/affection instable ou incontrôlée liée à ou affectant la fonction cardiaque (p. ex., angor instable, insuffisance cardiaque congestive, classe III-IV de la New York Heart Association)
   • Arythmie cardiaque (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 4 Grade 2 ou supérieur) ou anomalies ECG cliniquement significatives.
   • ECG de dépistage à 12 dérivations montrant un intervalle QT de base corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec.
10. Dysfonctionnement hépatique important (bilirubine totale 3 fois la valeur normale ou transaminases 3 fois la valeur normale), sauf si lié à un myélome
11. Clairance de la créatinine
12. Hypersensibilité connue aux composants du produit expérimental ou réactions allergiques ou anaphylactiques graves aux produits humanisés.
13. Le sujet a une condition médicale concomitante grave et/ou incontrôlée (par ex. diabète non contrôlé, infection, hypertension, etc.) susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour la participation à cette étude.
14. Le sujet est connu pour être séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou avoir une hépatite B ou une hépatite C active.
15. Antécédents de malignité active au cours des 5 dernières années, à l'exception des carcinomes épidermoïdes et basocellulaires de la peau et du carcinome in situ du col de l'utérus, ou d'une malignité qui, de l'avis de l'investigateur local, en accord avec l'investigateur principal, est considérée comme guérie avec risque minime de récidive dans les 5 ans.
16. Le sujet est connu ou suspecté de ne pas être en mesure de se conformer au protocole de l'étude (par exemple, en raison de l'alcoolisme, de la toxicomanie ou d'un trouble psychologique) ou le sujet a une condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas en l'intérêt supérieur du sujet (par exemple, compromettre son bien-être) ou qui pourraient empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole.
17. Femelles gestantes ou allaitantes
18. Femmes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate, définie comme un contraceptif hormonal ou un dispositif intra-utérin, pendant l'essai et pendant 1 an après la dernière dose de daratumumab. Pour les patients aux États-Unis, l'utilisation d'une méthode à double barrière est également considérée comme adéquate.
19. Neuropathie sensorielle ou motrice de ≥grade 3.