Sicurezza ed efficacia del vaccino neoantigenico personalizzato nei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. volontariamente firmato e fornito consenso informato formale;
2. Pazienti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi);
3. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi;
4. Soggetto con tumore solido avanzato dimostrato da istopatologia o citologia e che non ha risposto al trattamento standard;
5. Almeno una lesione misurabile secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi RECIST v1.1 (vedere Appendice 4, Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi) (cioè, massa ≥ 10 mm di diametro e linfonodo maligno ≥ 15 mm di diametro corto su spirale potenziata CT ≤ 5 mm);
6. Punteggio del performance status ECOG di 0 ~ 2;
7. Trattamento con altri agenti antineoplastici (ad es. chemioterapia, terapia ormonale, immunoterapia, terapia anticorpale, radioterapia) per più di 5 emivite di questo agente o più di 4 settimane dal basale (qualunque sia il più breve) durante il periodo basale;
8. Il livello di funzionalità dell'organo deve soddisfare i seguenti requisiti (nessuna trasfusione di sangue o prodotti sanguigni, nessun fattore stimolante emopoietico, nessuna albumina o prodotti sanguigni): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, conta piastrinica (PLT) ≥ 75 × 10^9/L, emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (in presenza di metastasi epatiche, bilirubina totale ≤ 3 × ULN, AST, ALT ≤ 5 × ULN sono consentiti) ; Nota: questi test di laboratorio possono essere ripetuti solo una volta se lo sperimentatore lo ritiene necessario (il motivo del nuovo test deve essere documentato). Se i criteri sono soddisfatti dopo la ripetizione del test, il parametro di laboratorio può essere considerato qualificato.
9. Le donne in premenopausa in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento ed essere non in allattamento; le donne in età non fertile non sono tenute a sottoporsi a test di gravidanza e contraccezione a meno che le partecipanti non abbiano almeno 50 anni di età, non abbiano utilizzato la terapia ormonale e siano state amenorreiche per almeno 12 mesi o siano state sterilizzate chirurgicamente. Tutti i soggetti (maschi o femmine) devono usare un'adeguata contraccezione di barriera durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che hanno bisogno di ricevere l'applicazione sistemica di farmaci antiallergici per lungo tempo o hanno una storia di reazioni allergiche potenzialmente letali a qualsiasi vaccino o farmaco;
2. Metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche o rapidamente progressive. Pazienti con estese metastasi polmonari con conseguente dispnea; pazienti con tumori vicini o che invadono i principali vasi sanguigni o nervi;
3. Nuovo incidente cerebrovascolare (inclusi ictus ischemico, ictus emorragico e attacco ischemico transitorio) entro 6 mesi prima dello screening;
4. Soggetto con infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dello screening, o angina non controllata, aritmia non controllata, insufficienza cardiaca grave (vedere Appendice 3, Criteri di classificazione dell'insufficienza cardiaca della New York Heart Association Classe NYHA ≥ III) e altre malattie cardiovascolari;
5. Soggetti che hanno ricevuto un trattamento con farmaci immunomodulatori 4 volte prima del primo giorno di vaccinazione (D1), inclusi ma non limitati a: IL-2, inibitori CTLA-4, agonisti CD40, agonisti CD137, IFN-α (ad eccezione di interventi chirurgici ad alto rischio soggetti che usano IFN-α come terapia adiuvante, se il trattamento con IFN-α viene interrotto 4 volte prima di questo studio); Soggetto con una storia di insufficienza renale, livello di creatinina sierica superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma;
6. Soggetto che ha ricevuto trasfusioni di sangue, eritropoietina (EPO), fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) prima del basale;
7. Soggetto con malattie della pelle (ad es. Psoriasi) al basale che potrebbero impedire l'iniezione intradermica del vaccino nell'area target;
8. Il soggetto soffre ancora di reazioni avverse (ad eccezione dell'alopecia e della neurotossicità indotta dal platino ≤ grado 2) che non sono state ripristinate al grado CTCAE versione 5.0 ≤ 1 dopo un precedente trattamento antitumorale durante il periodo di screening;
9. È richiesto l'uso concomitante di farmaci a base di ormoni steroidei (malattie tumorali o non correlate al tumore); tuttavia, è richiesta l'applicazione topica (non applicata al sito di vaccinazione) o farmaci steroidi per via inalatoria;
10. - Il soggetto ha un'infezione attiva o un'infezione incontrollabile (ad eccezione della semplice infezione del tratto urinario o del tratto respiratorio superiore) che richiede un trattamento sistemico; soggetti con positività all'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana, all'antigene di superficie dell'epatite B e/o all'anticorpo core dell'epatite B e positivi all'acido deossiribonucleico del virus dell'epatite B > 10^3 IU/mL, all'anticorpo al virus dell'epatite C, all'anticorpo specifico del Treponema pallidum nel monitoraggio virologico durante lo screening periodo;
11. Ipertensione scarsamente controllata durante il trattamento (definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg);
12. Soggetto con altri tumori maligni entro 5 anni prima del periodo di screening, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma mammario in situ e del carcinoma basocellulare cutaneo che hanno ricevuto un trattamento appropriato e hanno soddisfatto i criteri di recupero;
13. Soggetti con una storia di malattie autoimmuni [quali, ma non limitati a: polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo (possono essere inclusi ipotiroidismo senza sintomi clinici o ipotiroidismo causato da chemioradioterapia), soggetti con vitiligine o asma guarito possono essere inclusi senza alcun intervento e non possono essere inclusi soggetti con asma che richiedono broncodilatatori per intervento medico];
14. Soggetto con ulcera attiva o sanguinamento gastrointestinale durante il periodo di screening;
15. Soggetto che ha precedentemente ricevuto vaccini tumorali terapeutici simili;
16. Soggetto con immunodeficienza congenita o acquisita;
17. Soggetti con immunodeficienza congenita o acquisita;
18. Soggetti che sono ancora coinvolti in altri studi clinici e non sono stati arruolati durante il periodo di screening;
19. Tubercolosi polmonare (TBC) attiva nota. I soggetti sospettati di tubercolosi attiva devono essere esaminati per l'imaging del torace ed esclusi da sintomi e segni clinici;
20. Procedura chirurgica maggiore (definita dallo sperimentatore come biopsia aperta, trauma significativo, ecc.) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: la sostituzione del contagocce per infusione endovenosa è accettabile. Ha un piano chirurgico importante entro 30 giorni dalla prima dose, a discrezione dello sperimentatore, o non si è completamente ripreso da un precedente intervento chirurgico. La chirurgia locale (ad es. posizionamento di un port sistemico, biopsia con ago centrale e biopsia prostatica) è consentita a condizione che sia stata completata almeno 24 ore prima della prima dose del trattamento in studio;
21. Soggetti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, hanno una condizione di salute, una condizione mentale o una situazione sociale di base e non sono in grado o non vogliono rispettare il protocollo di studio;
22. Altre condizioni mediche gravi, acute o croniche o condizioni psichiatriche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.