Bezpečnost a účinnost personalizované neoantigenní vakcíny u pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsal a poskytl formální informovaný souhlas;
2. Pacienti muži a ženy ve věku 18-75 let (včetně);
3. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce;
4. Subjekt s pokročilým solidním nádorem prokázaným histopatologií nebo cytologií, který nereagoval na standardní léčbu;
5. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů RECIST v1.1 (viz Příloha 4, Kritéria pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů) (tj. hmota ≥ 10 mm v průměru a maligní lymfatická uzlina ≥ 15 mm v krátkém průměru na vylepšené spirální CT ≤ 5 mm);
6. skóre stavu výkonu ECOG 0 ~ 2;
7. Léčba jinými antineoplastickými činidly (např. chemoterapie, hormonální terapie, imunoterapie, protilátková terapie, radioterapie) po dobu delší než 5 poločasů tohoto činidla nebo více než 4 týdny od výchozí hodnoty (podle toho, co je kratší) během základního období;
8. Úroveň orgánových funkcí musí splňovat následující požadavky (žádná krevní transfuze nebo krevní produkty, žádné hematopoetické stimulační faktory, žádný albumin nebo krevní produkty): absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l, počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 x 10^9/l, hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l; celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (pokud jsou metastázy v játrech, je povolen celkový bilirubin ≤ 3 × ULN, AST, ALT ≤ 5 × ULN) ; Poznámka: Tyto laboratorní testy lze opakovat pouze jednou, pokud to zkoušející považuje za nutné (důvod opakování testu musí být zdokumentován). Pokud jsou kritéria splněna i po opětovném testování, lze laboratorní parametr považovat za kvalifikovaný.
9. Ženy v premenopauzálním věku ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby a nesmí být kojící; ženy ve fertilním věku nemusí mít těhotenský test a antikoncepci, pokud účastnicím není 50 let nebo více, neužívaly hormonální terapii a netrpěly amenoreou alespoň 12 měsíců nebo nebyly chirurgicky sterilizovány. Všechny subjekty (muž nebo žena) by měly používat adekvátní bariérovou antikoncepci po celou dobu léčby a 3 měsíce po jejím ukončení.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt, který potřebuje dostávat systémovou aplikaci antialergických léků po dlouhou dobu nebo má v anamnéze život ohrožující alergické reakce na jakoukoli vakcínu nebo lék;
2. Symptomatické nebo rychle progredující metastázy centrálního nervového systému. Pacienti s rozsáhlými plicními metastázami vedoucími k dušnosti; pacienti s nádory v blízkosti hlavních krevních cév nebo nervů nebo napadajících;
3. Nová cerebrovaskulární příhoda (včetně ischemické mrtvice, hemoragické mrtvice a tranzitorní ischemické ataky) během 6 měsíců před screeningem;
4. Subjekt s akutním infarktem myokardu během 6 měsíců před screeningem nebo nekontrolovanou anginou pectoris, nekontrolovanou arytmií, těžkým srdečním selháním (viz Příloha 3, Kritéria klasifikace srdečního selhání New York Heart Association NYHA třída ≥ III) a dalšími kardiovaskulárními chorobami;
5. Subjekt, který dostal léčbu imunomodulačními léky 4krát před prvním dnem očkování (D1), včetně, ale bez omezení na: IL-2, inhibitory CTLA-4, agonisté CD40, agonisté CD137, IFN-α (kromě vysoce rizikového chirurgického zákroku subjekty, které používají IFN-a jako adjuvantní terapii, pokud je léčba IFN-a před touto studií 4krát zastavena); Subjekt s anamnézou renální insuficience, hladina sérového kreatininu vyšší než 1,5násobek horní hranice normálu;
6. Subjekt, který dostal krevní transfuzi, erytropoetin (EPO), faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) před výchozí hodnotou;
7. Subjekt s onemocněním kůže (např. psoriázou) na začátku, které může bránit intradermální injekci vakcíny do cílové oblasti;
8. Subjekt stále trpí nežádoucími reakcemi (kromě alopecie a neurotoxicity vyvolané platinou ≤ stupeň 2), které nebyly obnoveny na CTCAE verze 5.0 stupeň ≤ 1 po předchozí protinádorové léčbě během období screeningu;
9. Je vyžadováno současné užívání léků na bázi steroidních hormonů (nádorových nebo nenádorových onemocnění); je však nutná místní aplikace (neaplikována na místo očkování) nebo inhalační steroidní léky;
10. Subjekt má aktivní infekci nebo nekontrolovatelnou infekci (s výjimkou jednoduché infekce močových cest nebo infekce horních cest dýchacích) vyžadující systémovou léčbu; subjekty s pozitivní protilátkou proti viru lidské imunodeficience, povrchovým antigenem hepatitidy B a/nebo jádrovou protilátkou proti hepatitidě B a pozitivní deoxyribonukleovou kyselinou viru hepatitidy B > 10^3 IU/ml, protilátkou proti viru hepatitidy C, specifickou protilátkou proti Treponema pallidum ve virologickém sledování během screeningu doba;
11. Hypertenze špatně kontrolovaná léčbou (definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg);
12. Subjekt s jinými zhoubnými nádory během 5 let před obdobím screeningu, s výjimkou karcinomu děložního čípku in situ, karcinomu prsu in situ a kožního bazaliomu, které dostaly vhodnou léčbu a splnily kritéria zotavení;
13. Subjekt s anamnézou autoimunitních onemocnění [jako jsou mimo jiné: intersticiální pneumonie, uveitida, enteritida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza (může být zahrnuta hypotyreóza bez klinických příznaků nebo hypotyreóza způsobená chemoradioterapií), subjekty s vitiligem nebo obnoveným astmatem mohou být zahrnuti bez jakékoli intervence a nemohou být zahrnuti pacienti s astmatem vyžadující bronchodilatanci pro lékařskou intervenci];
14. Subjekt s aktivním vředem nebo gastrointestinálním krvácením během období screeningu;
15. Subjekt, který dříve dostal podobné terapeutické nádorové vakcíny;
16. Subjekt s vrozenou nebo získanou imunodeficiencí;
17. Subjekty s vrozenou nebo získanou imunodeficiencí;
18. Subjekty, které se stále účastní jiných klinických studií a nebyly zařazeny během období screeningu;
19. Známá aktivní plicní tuberkulóza (TB). Subjekty s podezřením na aktivní TBC by měly být vyšetřeny na zobrazení hrudníku a měly by být vyloučeny klinické symptomy a příznaky;
20. Velký chirurgický zákrok (definovaný zkoušejícím jako otevřená biopsie, významné trauma atd.) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Výměna kapátka pro intravenózní infuzi je přijatelná. Má plán velkého chirurgického zákroku do 30 dnů od první dávky, podle uvážení zkoušejícího, nebo se plně nezotavil po předchozí operaci. Lokální chirurgický zákrok (např. umístění systémového portu, biopsie jádrové jehly a biopsie prostaty) je povolen za předpokladu, že byl dokončen alespoň 24 hodin před první dávkou studijní léčby;
21. Subjekty, které podle názoru zkoušejícího mají základní zdravotní stav, duševní stav nebo sociální situaci a nejsou schopny nebo ochotny dodržovat protokol studie;
22. Jiný vážný, akutní nebo chronický zdravotní stav nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které podle úsudku zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie.