Bezpieczeństwo i skuteczność spersonalizowanej szczepionki neoantygenowej w zaawansowanych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolnie podpisana i udzielona formalna świadoma zgoda;
2. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku 18-75 lat (włącznie);
3. Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesiące;
4. Pacjent z zaawansowanym guzem litym potwierdzonym badaniem histopatologicznym lub cytologicznym, u którego nie wystąpiła odpowiedź na standardowe leczenie;
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych RECIST v1.1 (patrz Załącznik 4, Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych) (tj. masa o średnicy ≥ 10 mm i złośliwy węzeł chłonny o średnicy ≥ 15 mm w wzmocniona spirala CT ≤ 5 mm);
6. Wynik stanu sprawności ECOG 0 ~ 2;
7. Leczenie innymi lekami przeciwnowotworowymi (np. chemioterapia, terapia hormonalna, immunoterapia, terapia przeciwciałami, radioterapia) przez ponad 5 okresów półtrwania tego leku lub dłużej niż 4 tygodnie od wartości początkowej (w zależności od tego, który okres jest krótszy) w okresie początkowym;
8. Poziom funkcji narządu musi spełniać następujące wymagania (bez transfuzji krwi i produktów krwiopochodnych, bez czynników hematopoetycznych, bez albumin lub produktów krwiopochodnych): bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l, liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (w przypadku przerzutów do wątroby dopuszcza się bilirubinę całkowitą ≤ 3 × ULN, AST, ALT ≤ 5 × ULN) ; Uwaga: Te badania laboratoryjne można powtórzyć tylko raz, jeśli badacz uzna to za konieczne (powód ponownego badania musi być udokumentowany). Jeśli kryteria zostaną spełnione po ponownym badaniu, parametr laboratoryjny można uznać za kwalifikowany.
9. Kobiety przed menopauzą w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia i nie karmić piersią; kobiety w wieku rozrodczym nie muszą mieć testu ciążowego i antykoncepcji, chyba że uczestniczki ukończyły 50 rok życia, nie stosowały terapii hormonalnej i nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy lub zostały wysterylizowane chirurgicznie. Wszyscy pacjenci (mężczyźni i kobiety) powinni stosować odpowiednie mechaniczne metody antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Podmiot, który musi przez długi czas otrzymywać ogólnoustrojowo leki przeciwalergiczne lub ma w wywiadzie zagrażające życiu reakcje alergiczne na jakąkolwiek szczepionkę lub lek;
2. Objawowe lub szybko postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci z rozległymi przerzutami do płuc powodującymi duszność; pacjentów z guzami w pobliżu lub naciekającymi główne naczynia krwionośne lub nerwy;
3. nowy incydent naczyniowo-mózgowy (w tym udar niedokrwienny, udar krwotoczny i przemijający napad niedokrwienny) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
4. Pacjent z ostrym zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub niekontrolowaną dusznicą bolesną, niekontrolowaną arytmią, ciężką niewydolnością serca (patrz Załącznik 3, Kryteria klasyfikacji niewydolności serca wg NYHA klasa ≥ III) i innymi chorobami układu krążenia;
5. Pacjent, który otrzymał leczenie lekami immunomodulującymi 4 razy przed pierwszym dniem szczepienia (D1), w tym między innymi: IL-2, inhibitory CTLA-4, agoniści CD40, agoniści CD137, IFN-α (z wyjątkiem chirurgicznych wysokiego ryzyka osobników stosujących IFN-α jako terapię uzupełniającą, jeśli leczenie IFN-α zostało przerwane 4 razy przed tą próbą); Pacjent z niewydolnością nerek w wywiadzie, poziom kreatyniny w surowicy powyżej 1,5-krotności górnej granicy normy;
6. Pacjent, który otrzymał transfuzję krwi, erytropoetynę (EPO), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) lub czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) przed punktem wyjściowym;
7. Pacjent z wyjściową chorobą skóry (np. łuszczycą), która może uniemożliwić śródskórne wstrzyknięcie szczepionki w obszar docelowy;
8. podmiot nadal cierpi z powodu działań niepożądanych (z wyjątkiem łysienia i neurotoksyczności indukowanej platyną ≤ stopnia 2), które nie zostały przywrócone do wersji 5.0 CTCAE stopnia ≤ 1 po uprzednim leczeniu przeciwnowotworowym w okresie przesiewowym;
9. Wymagane jest jednoczesne stosowanie leków zawierających hormony steroidowe (choroba nowotworowa lub niezwiązana z nowotworem); wymagane jest jednak podanie miejscowe (nie na miejsce szczepienia) lub wziewne leki steroidowe;
10. pacjent ma aktywną infekcję lub niekontrolowaną infekcję (z wyjątkiem prostej infekcji dróg moczowych lub infekcji górnych dróg oddechowych) wymagającą leczenia ogólnoustrojowego; osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności, antygenem powierzchniowym i/lub rdzeniowym wirusa zapalenia wątroby typu B oraz kwasem dezoksyrybonukleinowym wirusa zapalenia wątroby typu B > 10^3 IU/ml, przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przeciwciałami swoistymi dla Treponema pallidum w monitorowaniu wirusologicznym podczas skriningu okres;
11. Nadciśnienie źle kontrolowane podczas leczenia (definiowane jako ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg);
12. Pacjent z innymi nowotworami złośliwymi w ciągu 5 lat przed okresem badań przesiewowych, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, raka piersi in situ i raka podstawnokomórkowego skóry, które otrzymały odpowiednie leczenie i spełniły kryteria wyzdrowienia;
13. Pacjenci z historią chorób autoimmunologicznych [takich jak między innymi: śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy (można włączyć niedoczynność tarczycy bez objawów klinicznych lub niedoczynność tarczycy spowodowaną chemioradioterapią), osoby z bielactwem lub uleczalną astmą można włączyć bez żadnej interwencji, a pacjentów z astmą wymagających interwencji medycznej leków rozszerzających oskrzela nie można włączyć];
14. Pacjent z czynnym wrzodem lub krwawieniem z przewodu pokarmowego podczas okresu przesiewowego;
15. Osobnik, który wcześniej otrzymał podobne terapeutyczne szczepionki przeciwnowotworowe;
16. Osobnik z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności;
17. Osoby z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności;
18. Uczestnicy, którzy nadal biorą udział w innych badaniach klinicznych i nie zostali włączeni w okresie przesiewowym;
19. Znana czynna gruźlica płuc (TB). Osoby z podejrzeniem czynnej gruźlicy powinny zostać poddane badaniu obrazowemu klatki piersiowej i wykluczone z objawów klinicznych;
20. Poważny zabieg chirurgiczny (zdefiniowany przez badacza jako otwarta biopsja, znaczny uraz itp.) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Dopuszczalna jest wymiana kroplomierza do infuzji dożylnej. Ma zaplanowaną poważną operację chirurgiczną w ciągu 30 dni od pierwszej dawki, według uznania badacza, lub nie w pełni wyzdrowiał po poprzedniej operacji. Dozwolona jest operacja miejscowa (np. umieszczenie portu ogólnoustrojowego, biopsja gruboigłowa i biopsja gruczołu krokowego), pod warunkiem że została zakończona co najmniej 24 godziny przed podaniem pierwszej dawki badanego leku;
21. Osoby, które w opinii badacza mają współistniejący stan zdrowia, stan psychiczny lub sytuację społeczną i nie są w stanie lub nie chcą przestrzegać protokołu badania;
22. Inny ciężki, ostry lub przewlekły stan medyczny lub stan psychiczny lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w ocenie badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania.