Prova di concetto di gestione remota delle malattie infiammatorie croniche delle vie aeree per l’empowerment del paziente (PRECISION)

L'obiettivo primario dello studio è creare un Proof of Concept per l'acquisizione remota di dati soggettivi/oggettivi per pazienti con asma e CRS. Nell'attuale valutazione clinica standard dei pazienti con malattie croniche come asma e CRS ci sono due componenti principali, una soggettiva (fornita dal paziente) e una oggettiva (fornita dal medico). In particolare, i dati soggettivi vengono acquisiti tramite PROM standardizzati (come SNOT-22 per CRS e ACT per l'asma). La raccolta dei dati oggettivi si ottiene attraverso valutazioni cliniche, quali valutazione endoscopica, olfattometria, valutazione radiologica (con la definizione di punteggio Lund-Mackey), misurazione del flusso nasale (solitamente tramite PNIF o rinomanometria), citologia, esami del sangue (in particolare conta degli eosinofili e IgE), FeNO (ossido nitrico esalato frazionato). Entrambi i tipi di dati sono necessari contemporaneamente per il corretto trattamento e follow-up della malattia e, soprattutto, la qualità delle misurazioni è fondamentale.

L'obiettivo primario del progetto è quantificare quanto migliora l'esperienza del paziente nella gestione di parte della propria malattia da remoto rispetto ad una visita in ospedale.

Ciò sarà valutato quantitativamente attraverso la somministrazione di questionari "PREM" (Patient-Reported Experience Measures). In particolare, secondo lo stato dell’arte, i ricercatori valuteranno la soddisfazione del paziente sulla base di due questionari:

• CSQ8 (Client Satisfaction Questionnaire): fornisce una valutazione quantitativa del trattamento
• PSSUQ (Post-Study System Usability Questionnaire): fornisce una valutazione quantitativa dell'adeguatezza della tecnologia utilizzata. Infine, i ricercatori valuteranno la soddisfazione dei pazienti nell'essere seguiti anche da casa attraverso un questionario ad hoc.

Obiettivo secondario:

Valutazione dei migliori canali per la somministrazione dei PROM in base alla fascia di età e al livello culturale.

I PROM catturano la percezione del proprio stato di salute da parte di una persona attraverso questionari, hanno un ruolo decisamente preponderante nella valutazione clinica dei pazienti con CRS e asma secondo i nuovi sistemi di classificazione e sono il fulcro della parte soggettiva (es. Test di esito sinonasale (SNOT), test di controllo dell'asma (ACT), punteggio del reclamo chemosensoriale (CCS)). Data la natura dispendiosa in termini di tempo del completamento delle PROM e la facilità con cui possono essere eseguite in remoto, sempre più PROM vengono consegnate online (ad esempio, con moduli sul sito web). Il problema con tale modalità nel contesto del mondo reale è la compliance del paziente nel tempo, poiché la bassa morbilità della malattia controllata può essere associata a una diminuzione della motivazione. Inoltre, i pazienti potrebbero aver bisogno di chiarimenti su domande specifiche da parte degli operatori sanitari, che contribuiscono alle cause per le quali i PROM vengono ancora oggi somministrati in molti ospedali.

In questo progetto verranno valutati tre diversi canali:

Chatbot di social network: i chatbot sono "sistemi di dialogo online uomo-computer in linguaggio naturale". La tecnologia alla base dei chatbot oggi è piuttosto complessa e abbraccia i campi dell’elaborazione del linguaggio naturale, della generazione di risposte e della gestione del dialogo. Il nostro obiettivo è valutare l'uso dei chatbot per aumentare il coinvolgimento e implementare le spiegazioni dei PROM. Il chatbot verrà utilizzato anche per i resti medici, il che aiuta a migliorare l’aderenza al follow-up. Utilizzando i social network esistenti (ad es. Whatsapp, Telegram), i pazienti non necessitano di formazione specifica in quanto sono già abituati ad utilizzare applicazioni di messaggistica istantanea.

Phonebot è un sistema telefonico che gestisce le chiamate telefoniche in entrata e in uscita, nonché le comunicazioni interne di un'organizzazione. Gli investigatori valuteranno l'efficacia dell'utilizzo delle telefonate per completare l'indagine richiesta per i PROM. Il sistema valutato utilizza la voce sintetica per formulare domande ai pazienti e il riconoscimento del parlato/tono per acquisire le risposte.

Mobile App: La disponibilità di app dedicate su smartphone e le possibilità offerte da questa tecnologia (notifiche push, grafica personalizzata e usabilità) è un altro possibile canale per la gestione delle PROM. Gli investigatori valuteranno l'efficacia di questo canale per acquisire le risposte dei PROM.

I canali saranno forniti a diversi pazienti con l’obiettivo di:

• Comprendere quale canale offre una migliore conformità, ad esempio la persistenza dell'acquisizione dei dati nel tempo
• Comprendere se il canale mostra una differenza nella qualità dei dati acquisiti attraverso l'acquisizione dei dati di base e il monitoraggio clinico
• Capire quale canale è più adatto ad uno specifico profilo di paziente, analizzando la correlazione dell'attività con l'età e il livello di istruzione dell'individuo
• Verranno valutate anche la valutazione dell'empowerment del paziente fornito dall'utilizzo del canale. Verranno inoltre valutate tecniche di acquisizione di dati oggettivi sul flusso aereo utilizzando tecniche non invasive.

Il monitoraggio del respiro è uno strumento essenziale nella diagnosi precoce delle malattie respiratorie e cardiovascolari. In particolare, la frequenza respiratoria è fondamentale per monitorare l’evoluzione dei disturbi respiratori, come la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), la rinosinusite cronica (CRS), l’asma o la recente malattia COVID-19. La respirazione viene generalmente monitorata nell'ambito di un test spirometrico che misura i flussi respiratori e, di conseguenza, stima i volumi e le frequenze respiratorie. Tuttavia, può essere eseguita solo in ospedale con la supervisione di un operatore sanitario e richiede che il paziente respiri in modo controllato mentre indossa sonde nasali o orali. Le tecnologie indossabili e rispettose della pelle possono offrire alternative interessanti per mitigare tale disagio. In particolare, i dispositivi di identificazione a radiofrequenza (RFID) ad altissima frequenza (UHF) senza batteria potrebbero fornire procedure diagnostiche minimamente invasive, facili da usare e a basso costo.

Pertanto, il progetto prenderà in considerazione tecniche per la valutazione oggettiva del flusso d'aria, e in particolare:

• nell'asma il volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) e il picco di flusso espiratorio (PEF)
• nella CRS il picco di flusso inspiratorio nasale (PNIF) appare più affidabile della rinomanometria (attiva anteriore) (AAR) e della rinometria acustica (AR) i) verrà utilizzato uno spirometro portatile disponibile in commercio per misurare PEF, FEV1 a distanza, con un'APP intuitiva che assiste i pazienti nel fornire i dati, riceverli e inoltrarli all'ospedale ii) lo stesso hardware può essere utilizzato per la misurazione del PNIF, attraverso un adattamento del software e delle maschere nasali collegabili disponibili sul mercato. Di conseguenza, riutilizzando e adattando la tecnologia disponibile, sarà disponibile un dispositivo portatile a doppia funzione adatto per la valutazione remota della funzionalità delle vie aeree superiori e inferiori.

I risultati attesi da questo obiettivo specifico sono:

• definizione del pattern respiratorio del paziente utilizzando gli strumenti disponibili e l'affidabilità per la diagnosi precoce di eventi anomali;
• analisi indipendente delle prestazioni delle narici e valutazione dell'affidabilità dell'ottenimento di un analogo del PNIF;
• valutazione dell'affidabilità degli strumenti nella definizione dei parametri spirometrici equivalenti.

La gestione dei dati avverrà secondo le regole definite dall’Health Information Portability and Accountability Act (HIPAA) e in Europa dal Regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR).

Gli approcci remoti testati in questo progetto genereranno un'enorme quantità di dati reali da analizzare. Verrà sviluppato uno specifico piano di gestione dei dati per definire in anticipo le modalità di raccolta, gestione e protezione dei dati della ricerca clinica. Il piano definirà obiettivi specifici di raccolta dati, tipo e ubicazione dei dati, accesso ai dati, ruoli e responsabilità, consentendo al gruppo di ricerca una comprensione approfondita dei requisiti.

Un ruolo fondamentale sarà giocato dalla piattaforma REDCap (Research Electronic Data Capture), che verrà utilizzata per raccogliere e gestire correttamente i dati. Si tratta di un'applicazione Web sicura, conforme a molti standard come FISMA e HIPAA, sviluppata per gestire i dati per la ricerca clinica.

Durante gli esperimenti, i dati verranno raccolti in 2 modalità: una sarà standard con acquisizione di informazioni soggettive (PROM) e informazioni oggettive (flussi aerei, reperti clinici ed endoscopici) e successivo inserimento dei dati. L'altra modalità beneficerà di pipeline appositamente realizzate e consentirà l'acquisizione dei dati direttamente tramite MHT (Mobile Health Technology) e, nel caso dei phonebot, direttamente tramite cloud, e sarà quindi totalmente automatizzata. Ciò aumenterà drasticamente la quantità di dati potenzialmente acquisibili attraverso questa seconda modalità, senza limitazioni logistiche e maggiori possibilità, lavorando con i big data, di costruire modelli predittivi affidabili per le malattie oggetto di studio.

Il progetto svilupperà pipeline di dati dedicate da riempire automaticamente con PROM e dati sul flusso d'aria acquisiti tramite MHT nel database Redcap.

Il phonebot e il chatbot utilizzeranno soluzioni cloud come Twilio (API di comunicazione per SMS, voce, video e autenticazione n.d.) o Amazon Connect (che, a sua volta, si basa su Twilio). Questi sistemi sono nati come Private Branch Exchanges (ovvero sistemi telefonici aziendali che gestiscono le chiamate in entrata e in uscita) e si sono evoluti verso sistemi di comunicazione multicanale. Ora integrano telefonia, SMS, chatbot con diversi canali di messaggistica istantanea, streaming video in tempo reale e sistemi di posta elettronica. Inoltre, integrano anche diverse tecnologie correlate come sistemi di intelligenza artificiale per gestire la conversazione, sistemi di sintesi vocale, flusso di dati e strumenti di composizione del dialogo.

Gli investigatori utilizzeranno tali sistemi come convenienti da diverse prospettive. Innanzitutto, a causa della loro politica aziendale, Whatsapp obbliga i propri clienti a utilizzare rivenditori (come Twilio) per accedere alle API di Whatsapp Business che altrimenti non potrebbero essere raggiunte direttamente da noi. In secondo luogo, tali sistemi cloud hanno la capacità di raggiungere milioni di utenti in pochi minuti attraverso l’uso del cloud computing, il che è molto conveniente in quanto il progetto ha l’ambizione di essere facilmente replicabile. Infine, soluzioni come Amazon Connect si avvalgono di soluzioni all'avanguardia di intelligenza artificiale (elaborazione del linguaggio naturale) che vengono condivise e quindi testate per l'efficacia con il popolare prodotto "Amazon Alexa". Verranno sviluppate applicazioni mobili personalizzate per fornire questionari ai pazienti. Queste applicazioni saranno rilasciate su piattaforme Android e iOS. Tutte queste applicazioni saranno progettate insieme ai partner del progetto, per derivare le specifiche della macchina a stati finiti e chiarire i flussi di utilizzo.

Piano statistico La pianificazione dei tre studi clinici è stata fatta considerando la potenza statistica desiderata, il breve tempo per il completamento del progetto (solo 2 anni) e il fatto che i tre studi clinici sono 'de facto' anche Proof of concept per un periodo molto approccio innovativo con l'ambizione di cambiare la gestione quotidiana di 2 malattie croniche molto comuni e raggiungere un punto di svolta verso un reale empowerment del paziente.

Per lo studio clinico 1, per raggiungere un livello di confidenza del 95% e un intervallo di confidenza di 15, la dimensione del campione richiesta è stata stimata pari a 40.

Per quanto riguarda lo studio clinico 2, i ricercatori hanno voluto impostare uno studio in grado di rilevare una differenza del 20% tra i bracci, per il quale, essendo uno studio a quattro bracci, sarebbero sufficienti 12 pazienti per ciascun braccio. Ma anche, trattandosi di uno studio a quattro bracci, andrebbe applicata qualche correzione (anche una correzione Bonferroni) e, se applicata sul valore alfa, con sei possibili confronti (non solo dei gruppi di trattamento con il gruppo di controllo, ma anche tra i gruppi di trattamento) il valore alfa andrebbe da 0,05 a circa 0,009, quindi i ricercatori hanno ritenuto utile aumentare ciascun braccio a 20 soggetti (numero totale di soggetti 80).

Infine, per lo studio clinico 3, i ricercatori volevano essere in grado di rilevare differenze del 25% nelle misurazioni del flusso d'aria tra i test standard ambulatoriali e i 2 sistemi domiciliari, per i quali è richiesta una dimensione del campione di 15 pazienti.

Per valutare le differenze statisticamente significative per gli endpoint primari i ricercatori utilizzeranno:

Per lo studio 1, in cui l'endpoint primario è la soddisfazione del paziente, R-Square, Chi-Square, test di Pearson e test esatto di Fisher per valutare la soddisfazione dei pazienti nel gruppo di trattamento rispetto al gruppo di controllo. Il valore alfa verrà impostato su 0,05.

L'analisi sarà applicata ai questionari (PREM) citati in precedenza, al fine di quantificare il miglioramento in termini di esperienza del paziente trattato con MHT (spirometri e PROM) rispetto allo scenario attuale che prevede solo visite periodiche di persona in ospedale.

Per lo studio 2, per valutare l'endpoint primario che è il tasso di completamento dei questionari nei quattro bracci, i ricercatori utilizzeranno ANOVA seguito da test t per eseguire i 6 possibili confronti tra i 6 gruppi. Per l'ANOVA verrà utilizzato un valore alfa pari a 0,05, mentre per i confronti singoli verrà applicato un aggiustamento Bonferroni, portando l'alfa a 0,009.

Verranno valutate le seguenti figure di merito:

• tasso di completamento: quanti questionari sono stati completati, tasso di abbandono;
• qualità delle risposte: effettuata anche attraverso l’analisi di metainformazioni (es. "domande d'oro") e utilizzando la compilazione dei questionari in ospedale come verità assoluta;
• miglior canale per la somministrazione delle PROM rispetto al profilo tecnologico del paziente: Phonebot, Instant Messaging e App dedicate;
• empowerment del paziente attraverso questionari. Per lo studio 3, l'ipotesi di non inferiorità sarà testata confrontando misurazioni a distanza con test ambulatoriali standard tramite t-test appaiati. Alpha sarà impostato su 0,05.

Gli endpoint secondari saranno valutati con lo stesso software (JMP dell'istituto SAS) con adeguati strumenti statistici.

Infine, i dati aggregati rinvenuti saranno oggetto di pubblicazioni scientifiche, arricchendo il know-how generale sull'argomento e consentendo quindi usi statistici secondari dei dati.