難治性固形腫瘍の小児に対する単剤としてのパゾパニブの第 I 相試験

バックグラウンド：

• パゾパニブは、血管内皮増殖因子 (VEGF) 受容体 (VEGFR)-1、-2、-3、c-kit、血小板由来増殖因子 (PDGF) 受容体アルファ、および-ベータ。
• 前臨床実験では、パゾパニブが細胞増殖、VEGF 誘導性 VEGFR-2 リン酸化の阻害、マウスにおけるさまざまなヒト腫瘍異種移植片の増殖阻害、塩基性線維芽細胞増殖因子 (bFGF) の阻害に対して用量依存的な有意な阻害効果を引き起こすことが実証されています。マウスモデルにおけるVEGF誘発血管新生。
• パゾパニブは、第 I 相および第 II 相試験で固形腫瘍を有する成人被験者を対象に評価されており、さまざまな種類の腫瘍で客観的な抗腫瘍活性が観察されています。

目的:

主な目的:

• 難治性固形腫瘍を有する小児に1日1回のスケジュールで投与される経口パゾパニブの最大耐用量（MTD）および/または推奨第II相用量を推定する。
• 錠剤または懸濁液として投与される経口パゾパニブの毒性を定義する。
• 難治性固形腫瘍を有する小児における経口パゾパニブの薬物動態を特徴付けること。

二次的な目的:

• 経口パゾパニブの抗腫瘍活性および生物学的活性を予備的に定義し、パゾパニブの開始後の腫瘍血管透過性の変化を調査する。
• 癌を患う小児におけるVEGFハプロタイプ/表現型の関係を事前に評価するため。
• パゾパニブの濃度効果とバイオマーカーおよび臨床転帰との関係を調査する。

資格:

• パート 1 (フェーズ I の用量漸増) および 2a (懸濁液製剤コンポーネント):

  --組織学的検証が行われたCNS腫瘍を含む、測定または評価可能な再発または難治性の固形腫瘍を有する生後12か月を超え21歳以下の患者。ただし、内因性脳幹腫瘍、視神経膠腫、または松果体腫瘍の患者は除く。そして腫瘍マーカーの上昇。

• パート 2b (拡大画像コホート):

  --組織学的に確認された再発性または難治性の軟部肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、または骨外ユーイング肉腫で、測定可能な疾患（2​​cm以上）を有する2歳以上25歳以下の患者。頭、首、四肢、または胸部、腹部、骨盤内に固定されます。

• パフォーマンススコア: 16 歳の患者の Karnofsky が 50% 以上。 16 歳以下の患者の場合、Lansky は 50 以上。
• 以前に指定された期間内に完了したすべての以前の治療による急性毒性影響から完全に回復している必要があります。 臨床検査による評価で適切な臓器機能があると判断される。

デザイン：

• これは、28 日サイクルで 1 日 1 回連続経口投与されるパゾパニブの 6 段階のローリング第 I 相試験デザインです。
• 進行性疾患や許容できない毒性がない場合、治療は最大 24 サイクル継続できます。
• パート 1 は、フェーズ I の用量漸増部分です (完了)。 MTD または第 II 相の推奨用量が決定されると、最大 16 人の追加患者がパート 2a に登録し、懸濁製剤の安全性および薬物動態データを取得します。 さらに、再発性/難治性の軟部肉腫と測定可能な病変を有する最大 10 人の患者が、MTD または推奨される第 II 相用量でパート 2b に登録され、動的造影 MRI を使用して腫瘍の血管透過性の変化をさらに調査します。
• パート 1 では、相関生物学研究または薬物動態研究への参加は任意となります。パート 2a では薬物動態研究が必要になります。パート 2b では、画像処理と限られた薬物動態サンプリングが必要になります。