En fase I-studie av Pazopanib som enkeltmiddel for barn med refraktære solide svulster

Bakgrunn:

• Pazopanib er en potent og selektiv multi-target reseptor tyrosinkinasehemmer av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) reseptorer (VEGFR)-1, -2 og -3, c-kit og plateavledet vekstfaktor (PDGF) reseptorer-alfa og -beta.
• Prekliniske eksperimenter viser at pazopanib forårsaker signifikante og doseavhengige hemmende effekter på celleproliferasjon og hemming av VEGF-indusert VEGFR-2-fosforylering, vekstinhibering av en rekke humane tumor-xenografter i mus, og hemming av grunnleggende fibroblastvekstfaktor (bFGF) og VEGF-indusert angiogenese i murine modeller.
• Pazopanib har blitt evaluert hos voksne personer med solide svulster i fase I- og II-studier, og objektiv antitumoraktivitet er observert i en rekke ulike tumortyper.

Mål:

Primære mål:

• For å estimere maksimal tolerert dose (MTD) og/eller anbefalt fase II-dose av oral pazopanib administrert én gang daglig til barn med refraktære solide svulster.
• For å definere toksisiteten til oral pazopanib administrert som enten en tablett eller suspensjon.
• For å karakterisere farmakokinetikken til oral pazopanib hos barn med refraktære solide svulster.

Sekundære mål:

• Foreløpig å definere antitumor og biologisk aktivitet av oral pazopanib, og å utforske endringene i tumor vaskulær permeabilitet etter initiering av pazopanib.
• Foreløpig å vurdere VEGF-haplotype/fenotype-forhold hos barn med kreft.
• Å utforske pazopanib konsentrasjon-effekt forhold med biomarkører og med kliniske utfall.

Kvalifisering:

• Del 1 (fase I doseeskalering) og 2a (suspensjonsformuleringskomponent):

  -- Pasienter over 12 måneder og yngre enn eller lik 21 år med målbare eller evaluerbare residiverende eller refraktære solide svulster, inkludert CNS-svulster med histologisk verifisering unntatt hos pasienter med iboende hjernestammetumorer, gliomer i optisk vei eller pasienter med pinealtumorer og forhøyelse av tumormarkører.

• Del 2b (Utvidet bildebehandlingskohort):

  -- Pasienter over 2 år og yngre enn eller lik 25 år med histologisk bekreftet residiverende eller refraktært bløtvevssarkom, desmoplastisk små rundcellet tumor eller extraosseus Ewing sarkom med målbar sykdom (større enn eller lik 2 cm) i hode, nakke, ekstremitet eller fiksert i thorax, mage eller bekken.

• Ytelsesscore: Karnofsky større enn eller lik 50 % for pasienter 16 år; Lansky større enn eller lik 50 for pasienter under eller lik 16 år.
• Må ha kommet seg fullstendig etter akutte toksiske effekter fra all tidligere behandling som er fullført innen den angitte tidligere tidsrammen. Ha tilstrekkelig organfunksjon som bestemt ved laboratorieevaluering.

Design:

• Dette er en rullende seks fase I-studiedesign av pazopanib administrert oralt én gang daglig kontinuerlig i en 28-dagers syklus.
• Behandlingen kan fortsette i opptil 24 sykluser i fravær av progressiv sykdom eller uakseptabel toksisitet.
• Del 1 er fase I-doseeskaleringsdelen (fullført). Når MTD eller fase II anbefalt dose er definert, vil opptil 16 ekstra pasienter registreres i del 2a for å få sikkerhets- og farmakokinetiske data for suspensjonsformuleringen. I tillegg vil opptil 10 pasienter med residiverende/refraktær bløtvevssarkom og en målbar lesjon bli registrert i del 2b ved MTD eller anbefalt fase II-dose for ytterligere å utforske endringer i tumor vaskulær permeabilitet ved bruk av dynamisk kontrastforsterket MR.
• Deltagelse i korrelative biologistudier eller farmakokinetiske studier vil være valgfritt i del 1; farmakokinetiske studier vil være nødvendig i del 2a; og bildediagnostikk og begrenset farmakokinetisk prøvetaking vil være nødvendig i del 2b.