限局性てんかんの成人における睡眠と覚醒に対するラコサミドの影響を評価するためのランダム化比較試験

1.1。 背景 てんかんは、米国の約 200 万人を含む人口の約 1% に影響を与える一般的な障害です。 日中の過度の眠気 (EDS) は、てんかん患者の最も一般的な不満であり、50% の症例で報告されています。 EDS は長い間、抗てんかん薬 (AED) と発作の影響に起因するとされてきましたが、この仮定は十分にテストされていません。 近年、睡眠時無呼吸症候群などの一次性睡眠障害が潜在的な原因として特定されています。 てんかんの成人 486 人を対象とした最近のアンケートに基づく研究では、同年齢の対照群と比較して、患者の睡眠障害の有病率が 2 倍高いことがわかりました (39% 対 18%)。 睡眠障害の存在は、てんかん患者の生活の質 (QOL) に悪影響を及ぼします。

てんかんを持つ人々の EDS の頻度にもかかわらず、驚くべきことに、この苦情を客観的に測定しようとした人はほとんどいません。 2007 年の米国睡眠医学アカデミー (AASM) の年次総会で、この提案の研究者によって発表された研究では、92 人のてんかん患者の EDS の有病率が、自己報告 EDS、Epworth Sleepiness Scale ( ESS)、睡眠クリニックで使用される主観的スクリーニング ツール、および日中の眠気の客観的測定のゴールド スタンダードである多重睡眠潜時検査 (MSLT)。 被験者の 72% が EDS (過去 6 か月間、少なくとも週に数日過度の眠気を感じている) を支持し、37% が異常な ESS スコア (> 10) を持ち、62% が異常な MSLT (平均睡眠潜時 [MSL]) を持っていました。 < 8分）。 MSL は 5 分未満で、36% の症例でナルコレプシー患者と同等でした。 自己申告の EDS と MSL の間の相関は悪かった。 ただし、睡眠集団の以前の研究で見られたように、ESS と MSL の間のより良い相関関係が見つかりました。 ESS を使用した大規模なてんかんシリーズでは、患者の 11 ～ 28% が 10 を超えるスコアを示し、EDS の存在が示唆されました。

日中の過度の眠気は、睡眠障害患者の QOL の負の予測因子であり、てんかん患者の最も重要で見落とされがちな不満です。 今日まで、特定の AED 療法が覚醒に与える影響を調査した適切に設計された試験はありませんが、現在利用可能なほとんどの薬剤の鎮静効果は、小規模なシリーズと臨床経験を通じて実証されています。 現在の研究は、局所てんかんの成人患者の睡眠と覚醒に対するラコサミド (LCM) の効果を客観的に測定するために提案されています。

1.2. 治験薬ラコサミド ([R]-2-アセトアミド-N-ベンジル-3-メトキシプロピオンアミド) は、官能化アミノ酸の新しいクラスに属します。 動物モデルでは、おそらく 2 つの異なる新しい作用機序による抗てんかん特性があることが示されています。 他の多くの AED と同様に、LCM は電位依存性ナトリウム チャネルに影響を与えます。 しかし、他の AED とは異なり、LCM はこれらのチャネルのゆっくりとした不活化を促進します。 LCM は、以前 AED 開発で認識されていない他の新しいメカニズムを表す可能性があるコラプシン応答メディエーター タンパク質 2 (CRMP-2) とも相互作用します。

ラコサミド 200 ～ 400 mg/日は、焦点発作のある成人の補助療法として、米国およびヨーロッパで経口および IV 製剤として承認されています。

2.0 試験の目的 主な目的 LCM とプラセボに無作為に割り付けられた被験者の ESS の訪問 4 とベースラインとの間の変化を比較することにより、限局性てんかんの成人の覚醒に対する LCM の効果を決定すること。

副次的な目的

1. LCM対プラセボに無作為化された被験者の覚醒維持試験（MWT）のMSLの4回目の訪問とベースラインとの間の変化を比較することにより、限局性てんかんを有する成人の覚醒に対するLCMの効果を決定する。
2. 歩行ポリソムノグラフィー (PSG) を使用して、LCM とプラセボに無作為に割り付けられた被験者の訪問 4 とベースラインの間の睡眠効率 (SE; 総睡眠時間/総記録時間) を比較することにより、睡眠に対する LCM の影響を判断します。
3. 疲労重症度尺度 (FSS) を使用して、LCM とプラセボにランダム化された被験者の訪問 4 とベースラインの間の疲労の変化を比較します。
4. LCM とプラセボに無作為に割り付けられた被験者の訪問 4 とベースラインの間の健康および睡眠関連の QOL の変化を比較します。

3.0 試験デザイン これは、限局性てんかんの成人被験者におけるLCMの第IV相無作為単一施設試験です。 選択基準を満たし、1つまたは2つの市販のAEDの安定した用量を少なくとも4週間服用している被験者は、二重盲検、4：1スキームでLCM 400 mg /日またはプラセボにそれぞれ無作為化されます。 治療フェーズの終わりに、被験者は延長フェーズに入るオプションがあり、それにより、400 mg /日に滴定されたLCMを受け取ります。

4.0 治験薬 被験者は無作為にLCMまたは同じように包装されたプラセボに割り付けられます。 治療段階の終わりに耐え難い有害事象（AE）が発生した場合、LCM 100 mg/日またはプラセボの 1 段階逆滴定が許可されます。

ブロックされた無作為化スキームが開発され、4:1 の比率で被験者を積極的な治療またはプラセボに割り当てるために使用されます。 ブロックはランダムなサイズで、10を超えないようにし、登録と研究完了の中間点で治療グループの適切なバランスを確保します。

5.0 学習手順

5.1 研究評価

5.1.1 睡眠障害アンケート (SA/SDQ) の睡眠時無呼吸スケール スクリーニング プロセスの一環として、被験者は SA/SDQ を完了します。年齢、体格指数、タバコの使用、高血圧。 元の検証では、カットオフ値が女性で 32 以上、男性で 36 以上である場合、PSG による OSA の診断とよく相関していました。

次の手順（主観的評価、採血、および睡眠検査は、ベースライン（訪問2〜2週間のウィンドウ）および訪問3（LCM 200 mg /日）および4（400 mg /日）で少なくとも11日間実行されますが、 -前回の訪問から21日以上（安定した状態を確保するために、前回の用量調整から少なくとも11日後）。

5.1.2 外来 PSG 一晩の外来 PSG は、Cleveland Medical Devices, Inc. の Sapphire PSG ™ を使用して実施されます。 このシステムは、脳波 (EEG; F3/4、C3/4、O1/2)、眼電図 (EOG; E1、E2)、顎筋電図 (EMG; 3 チャンネル)、脚 EMG (4 チャンネル)、サーミスター、圧力を記録します。トランスデューサー、呼吸努力 (RIP)、いびき、心電図、パルスオキシメトリー、体位。 ビデオによるリモート PSG モニタリングは、Cleveland Medical Devices, Inc. の DreamPort™ を使用して実行されます。

5.1.3 覚醒維持テスト (MWT) MWT は、日中の眠気を客観的に測定するゴールド スタンダードである、より一般的な MSLT を修正したものです。 MSLT は、標準化された条件下で生理学的な睡眠傾向を測定することを目的としています。 眠気の程度は睡眠潜時に反映されるという前提に基づいています。 MWT は、標準化された比較的座りっぱなしの条件下で覚醒状態を維持する能力を測定することを目的としています。

5.1.4 主観的睡眠評価 エプワース眠気尺度 (ESS): ESS は、被験者の主観的な日中の睡眠傾向を測定する自己管理式の 8 項目のアンケートです。 被験者は、テレビを見たり、車に乗ったりするなどの 8 つの特定の状況 (まったくない、わずかな、中程度、高い: 0-3) で、居眠りや眠りにつく可能性がどの程度あるかを尋ねられ、合計スコアは 0-24 の範囲です。 再テストの信頼性が高く、内部の一貫性が高いです。 10 を超える ESS スコアは、EDS を示していると見なされます。

自己申告型 EDS は、次の質問に対する「はい」または「いいえ」の回答として分類されます: 過去 2 週間、少なくとも週に数日、過度の眠気を感じましたか?

Fatigue Severity Scale (FSS): FSS は、疲労を評価するための有効な方法です。 1 から 7 までのリッカート型尺度に従って評価される 9 つの項目で構成され、1 は障害がないことを示し、7 は重度の障害を示します。 個々の項目への回答が集計され、合計スコアが生成されます。

5.1.5 発作および睡眠ログ 被験者は、睡眠および覚醒時間を記録し、試験用に作成されたログで発作を定量化し、特徴付けます。 オーラを除く、ベースラインと訪問4の間の1日の平均発作頻度が計算されます。

5.1.6 有害事象の評価 有害事象プロファイル (AEP): AEP は、AED に関連する一般的な有害事象の頻度を監視するように設計された、てんかんに特化した 19 項目のアンケートです。 被験者は、問題または副作用の頻度を 1 (まったくない) から 4 (常にまたは頻繁に) のスケールで評価します。

患者健康アンケート (PHQ-9): PHQ-9 は、診断および統計マニュアル第 4 版 (DSM-IV) の大うつ病性障害の診断基準に基づく 9 項目のうつ病尺度です。 うつ病の診断と、うつ病に影響を与える治療のモニタリングに使用されます。 スコアが 10 以上の場合は、中程度から重度のうつ病を示します。 PHQ-9 は、抑うつ障害のある人とない人をよく区別します。

5.1.7 生活の質の評価 てんかんにおける生活の質 (QOLIE-31): QOLIE-31 は、てんかんの成人の健康関連の生活の質に関する 31 項目の調査です。 この調査は、より長い 89 項目の手段から派生しています。

Pittsburgh Sleep Quality Inventory (PSQI): PSQI は、主観的な睡眠の質を測定するための自己評価アンケートです。 それぞれが主観的な睡眠の質の特定の側面に対応する 7 つのコンポーネント スコアの合計を表すグローバル スコアが生成されます。

Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ): FOSQ は自己管理型の 30 項目のアンケートで、日中の眠気が日常活動に与える影響に関連する機能状態を測定します。 活動レベル、用心深さ、親密さと性的関係、一般的な生産性、社会的成果への影響を測定します。

5.2 被験者は 5 回または 6 回の訪問を受けます 訪問 1 (ベースラインフェーズ - 2 週間) 訪問 2 (無作為化、治療段階の開始 - 訪問 1 から少なくとも 2 週間後、8 週間を超えない) 訪問 3 (治療段階、LCM 200 mg/日 - 訪問 2 の 11 ～ 21 日後 訪問 4 (治療段階、LCM 400 mg/日 - 訪問 3 の 11 ～ 21 日後)

すべての試験手順が完了すると、被験者は 4 週間の延長期または 2 週間の漸減期に入る選択肢を与えられます。 延長フェーズでは、研究者と被験者は最初のグループ割り当てについては知らされていませんが、すべての被験者は LCM で治療されます。 LCM アームの被験者は 400 mg/日を継続します。 プラセボ アームの患者は、4 週間の滴定スケジュールを受けます。 すべての被験者は、発作と睡眠の日記をつけ続けます。

延長フェーズへの参加を辞退する被験者は、2 週間のテーパー フェーズを受け、LCM は 1 週間に 200 mg/日ずつ漸減されます。

訪問5（非延長者の最終訪問、延長フェーズの開始 - 訪問4の0〜21日後）延長フェーズに入ることを選択した被験者の場合、テストを確実にするためにLCM 200mg /日の開始から少なくとも4日後に主観的評価のみが行われます定常状態になったら完了です。

訪問 6 (延長段階の最終訪問 - 訪問 5 の 26 ～ 42 日後)