Ensayo controlado aleatorizado para evaluar los efectos de la lacosamida sobre el sueño y la vigilia en adultos con epilepsia focal

1.1. Antecedentes La epilepsia es un trastorno común que afecta aproximadamente al 1% de la población, incluidos casi 2 millones de personas en los Estados Unidos. La somnolencia diurna excesiva (EDS, por sus siglas en inglés) es la queja más común de las personas con epilepsia, reportada en hasta el 50% de los casos. El EDS se ha atribuido durante mucho tiempo a los efectos de los medicamentos antiepilépticos (AED) y las convulsiones, pero esta suposición no se ha probado adecuadamente. En los últimos años, los trastornos primarios del sueño, como la apnea del sueño, se han identificado como contribuyentes potenciales. Un estudio reciente basado en cuestionarios de 486 adultos con epilepsia encontró una prevalencia dos veces mayor de trastornos del sueño en pacientes en comparación con controles de la misma edad (39 % frente a 18 %). La presencia de un trastorno del sueño afecta negativamente la calidad de vida (QOL) en personas con epilepsia.

A pesar de la frecuencia de EDS en personas con epilepsia, sorprendentemente pocos han intentado medir esta queja objetivamente. En un estudio presentado en la Reunión Anual de 2007 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM) por los investigadores de esta propuesta, se evaluó la prevalencia de EDS entre 92 pacientes con epilepsia utilizando tres medidas: EDS autoinformado, la Escala de Somnolencia de Epworth ( ESS), una herramienta de detección subjetiva utilizada en las clínicas del sueño, y la prueba de latencia múltiple del sueño (MSLT), la medición objetiva estándar de oro de la somnolencia diurna. El setenta y dos por ciento de los sujetos aprobaron EDS (sentirse excesivamente somnoliento al menos algunos días a la semana durante los últimos 6 meses), el 37 % tenía puntajes ESS anormales (> 10) y el 62 % tenía MSLT anormales (latencia media del sueño [MSL] < 8 minutos). La MSL fue inferior a 5 minutos, comparable a la de los pacientes con narcolepsia, en el 36% de los casos. La correlación entre el EDS autoinformado y el MSL fue pobre. Sin embargo, como se encontró en estudios previos en poblaciones de sueño, se encontró una mejor correlación entre ESS y MSL. Entre las series de epilepsia más grandes que utilizan la ESS, entre el 11 y el 28 % de los pacientes tenían puntuaciones superiores a 10, lo que sugiere la presencia de SED.

La somnolencia diurna excesiva es un predictor negativo de la calidad de vida en pacientes con trastornos del sueño y es probablemente la queja más importante que se pasa por alto en las personas con epilepsia. Hasta la fecha, ningún ensayo bien diseñado ha explorado el impacto de la terapia específica con DEA en la vigilia, aunque los efectos sedantes de la mayoría de los agentes actualmente disponibles se han demostrado a través de series pequeñas y experiencia clínica. El presente estudio se propone medir objetivamente los efectos de la lacosamida (LCM) sobre el sueño y la vigilia en pacientes adultos con epilepsia focal.

1.2. El agente en investigación Lacosamida ([R]-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida) pertenece a una nueva clase de aminoácidos funcionalizados. Se ha demostrado en modelos animales que tiene propiedades antiepilépticas posiblemente por dos mecanismos de acción distintos y novedosos. Como muchos otros AED, LCM tiene un efecto sobre los canales de sodio dependientes de voltaje. Pero a diferencia de otros AED, LCM mejora la inactivación lenta de estos canales. LCM también interactúa con la proteína 2 mediadora de la respuesta a la colapsina (CRMP-2), que puede representar otro mecanismo novedoso, no reconocido previamente en el desarrollo de AED.

La lacosamida 200-400 mg/día está aprobada en los EE. UU. y en Europa en formulaciones orales e intravenosas como terapia adyuvante en adultos con convulsiones focales.

2.0 OBJETIVOS DEL ESTUDIO Objetivo principal Determinar el efecto de LCM sobre la vigilia en adultos con epilepsia focal comparando el cambio entre la Visita 4 y el valor inicial en el ESS en sujetos aleatorizados a LCM versus placebo.

Objetivos secundarios

1. Determinar el efecto de LCM sobre la vigilia en adultos con epilepsia focal comparando el cambio entre la Visita 4 y el valor inicial en MSL de la Prueba de mantenimiento de la vigilia (MWT) en sujetos asignados al azar a LCM versus placebo.
2. Determinar el impacto de LCM en el sueño mediante polisomnografía ambulatoria (PSG) al comparar la eficiencia del sueño (SE; tiempo total de sueño/tiempo total de registro) entre la visita 4 y el valor inicial en sujetos aleatorizados a LCM versus placebo.
3. Comparar el cambio en la fatiga utilizando la Escala de gravedad de la fatiga (FSS) entre la Visita 4 y el valor inicial en sujetos asignados al azar a LCM versus placebo.
4. Comparar el cambio en la calidad de vida relacionada con la salud y el sueño entre la visita 4 y el valor inicial en sujetos asignados al azar a LCM versus placebo.

3.0 DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un ensayo de Fase IV, aleatorizado y de un solo centro de LCM en sujetos adultos con epilepsia focal. Los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión y estén tomando dosis estables de 1 o 2 AED comercializados durante al menos 4 semanas serán aleatorizados en un esquema doble ciego 4:1 a LCM 400 mg/día o placebo, respectivamente. Al final de la fase de tratamiento, los sujetos tendrán la opción de entrar en una fase de extensión en la que recibirán LCM con una dosis de 400 mg/día.

4.0 FÁRMACO DEL ESTUDIO Los sujetos serán asignados al azar a LCM oa un placebo empaquetado de forma idéntica. Se permitirá una titulación inversa de 1 paso de LCM 100 mg/día o placebo en el caso de un evento adverso (EA) intolerable al final de la fase de tratamiento.

Se desarrollará y utilizará un esquema de aleatorización por bloques para asignar sujetos a tratamiento activo o placebo en una proporción de 4:1. Los bloques serán de tamaño aleatorio, sin exceder los 10, y garantizarán el equilibrio adecuado de los grupos de tratamiento en el punto medio de la inscripción y la finalización del estudio.

5.0 PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO

5.1 Evaluaciones del estudio

5.1.1 Escala de Apnea del Sueño del Cuestionario de Trastornos del Sueño (SA/SDQ) Como parte del proceso de selección, los sujetos completarán el SA/SDQ, un instrumento validado que evalúa la probabilidad de tener apnea obstructiva del sueño (AOS) en función de variables que incluyen ronquidos fuertes, edad, índice de masa corporal, tabaquismo e hipertensión. En la validación original, los puntos de corte de 32 o más para las mujeres y de 36 o más para los hombres se correlacionaron bien con tener un diagnóstico de AOS por PSG.

Los siguientes procedimientos (evaluaciones subjetivas, muestras de sangre y pruebas de sueño se realizarán al inicio (visita 2- ventana de 2 semanas) y en las visitas 3 (LCM 200 mg/día) y 4 (400 mg/día) al menos 11 días pero no más de 21 días después de la visita anterior (al menos 11 días después del ajuste de dosis anterior para asegurar un estado estable).

5.1.2 PSG ambulatoria La PSG ambulatoria durante la noche se realizará utilizando el Sapphire PSG ™, Cleveland Medical Devices, Inc. El sistema registra electroencefalografía (EEG; F3/4, C3/4, O1/2), electrooculografía (EOG; E1, E2), electromiografía de mentón (EMG; 3 canales), EMG de pierna (4 canales), termistor y presión transductor, esfuerzo respiratorio (RIP), ronquido, electrocardiograma, oximetría de pulso y posición del cuerpo. La monitorización remota de PSG con video se realizará mediante DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc.

5.1.3 Prueba de mantenimiento de la vigilia (MWT) La MWT es una modificación de la más popular MSLT, la medida objetiva estándar de oro de la somnolencia diurna. El MSLT está destinado a medir la tendencia fisiológica del sueño en condiciones estandarizadas. Se basa en la premisa de que el grado de somnolencia se refleja en la latencia del sueño. El MWT está destinado a medir la capacidad de una persona para mantener la vigilia en condiciones estandarizadas y relativamente sedentarias.

5.1.4 Evaluaciones subjetivas del sueño Escala de somnolencia de Epworth (ESS): La ESS es un cuestionario autoadministrado de ocho ítems que mide la propensión subjetiva al sueño diurno de un sujeto. Se pregunta a los sujetos qué tan probable es que se queden dormidos o se queden dormidos en 8 situaciones específicas, como mirar televisión o andar en automóvil (nunca, leve, moderado, alto: 0-3), con puntajes totales que van de 0 a 24. Tiene una alta confiabilidad test-retest y un alto nivel de consistencia interna. Una puntuación ESS superior a 10 se considera indicativa de EDS.

El SED autoinformado se clasifica como una respuesta de Sí o No a la pregunta: ¿Se ha sentido excesivamente somnoliento al menos algunos días a la semana durante las últimas 2 semanas?

Escala de gravedad de la fatiga (FSS): La FSS es un método validado para evaluar la fatiga. Está compuesto por 9 ítems que se califican según una escala tipo Likert del 1 al 7, donde 1 indica ausencia de deterioro y 7 deterioro severo. Las respuestas a los elementos individuales se cuentan para producir una puntuación total.

5.1.5 Registro de convulsiones y sueño Los sujetos registrarán los tiempos de sueño y vigilia y cuantificarán y caracterizarán las convulsiones en los registros desarrollados para la prueba. Se calculará la frecuencia media diaria de convulsiones, excluyendo auras, entre el inicio y la visita 4.

5.1.6 Evaluaciones de eventos adversos Perfil de eventos adversos (AEP): El AEP es un cuestionario de 19 ítems, específico para la epilepsia, diseñado para monitorear la frecuencia de EA comunes asociados con los AED. Los sujetos califican la frecuencia de los problemas o efectos secundarios en una escala de 1 (nunca) a 4 (siempre o con frecuencia).

Cuestionario de salud del paciente (PHQ-9): El PHQ-9 es una escala de depresión de 9 ítems basada en los criterios de diagnóstico para los trastornos depresivos mayores en el Manual diagnóstico y estadístico Cuarta edición (DSM-IV). Se utiliza en el diagnóstico de la depresión y el seguimiento de los tratamientos que inciden en la depresión. Una puntuación de 10 o más es indicativa de depresión moderada a severa. El PHQ-9 discrimina bien entre individuos con y sin trastornos depresivos.

5.1.7 Evaluaciones de calidad de vida Calidad de vida en epilepsia (QOLIE-31): El QOLIE-31 es una encuesta de 31 ítems sobre la calidad de vida relacionada con la salud para adultos con epilepsia. La encuesta se deriva de un instrumento más extenso de 89 ítems.

Inventario de Calidad del Sueño de Pittsburgh (PSQI): El PSQI es un cuestionario de autoevaluación para medir la calidad subjetiva del sueño. Se produce una puntuación global que representa la suma de siete puntuaciones de componentes, cada una de las cuales aborda un aspecto específico de la calidad subjetiva del sueño.

Cuestionario de resultados funcionales del sueño (FOSQ): El FOSQ es un cuestionario autoadministrado de 30 ítems que ofrece una medida del estado funcional en relación con el impacto de la somnolencia diurna en las actividades diarias. Mide el efecto sobre el nivel de actividad, la vigilancia, la intimidad y las relaciones sexuales, la productividad general y el resultado social.

5.2 Los sujetos tendrán 5 o 6 visitas Visita 1 (Fase inicial: 2 semanas) Visita 2 (Aleatorización, inicio de la fase de tratamiento: al menos 2 semanas después de la Visita 1 sin exceder las 8 semanas) Visita 3 (Fase de tratamiento, LCM 200 mg/ día - 11 -21 días después de la Visita 2) Visita 4 (Fase de tratamiento, LCM 400 mg/día - 11-21 días después de la Visita 3)

Al completar todos los procedimientos del estudio, a los sujetos se les ofrecerá la opción de ingresar a una Fase de Extensión de 4 semanas o una Fase de Reducción de 2 semanas. En la fase de extensión, los investigadores y los sujetos permanecerán ciegos a la asignación del grupo inicial, pero todos los sujetos serán tratados con LCM. Los sujetos en el brazo de LCM continuarán con 400 mg/día. Aquellos en el brazo de placebo se someterán a un programa de titulación de 4 semanas. Todos los sujetos continuarán manteniendo un diario de convulsiones y sueño.

Los sujetos que rechacen participar en la fase de extensión se someterán a una fase de reducción gradual de 2 semanas en la que la LCM se reducirá en 200 mg/día por semana.

Visita 5 (Visita final para no extensores, comienzo de la Fase de extensión: 0-21 días después de la Visita 4) Para los sujetos que opten por ingresar a la Fase de extensión, las evaluaciones subjetivas solo se realizarán al menos 4 días después del inicio de LCM 200 mg / día para garantizar la prueba. se completa después de alcanzar un estado estacionario.

Visita 6 (Visita Final de la Fase de Extensión - 26- 42 días después de la Visita 5)