Ensaio controlado randomizado para avaliar os efeitos da lacosamida no sono e vigília em adultos com epilepsia focal

1.1. Antecedentes A epilepsia é um distúrbio comum que afeta aproximadamente 1% da população, incluindo quase 2 milhões de pessoas nos Estados Unidos. A sonolência diurna excessiva (SDE) é a queixa mais comum de pessoas com epilepsia, relatada em até 50% dos casos. A SDE tem sido atribuída há muito tempo aos efeitos de drogas antiepilépticas (DAEs) e convulsões, mas essa suposição não foi adequadamente testada. Nos últimos anos, distúrbios primários do sono, como a apneia do sono, foram identificados como potenciais contribuintes. Um estudo recente baseado em questionário de 486 adultos com epilepsia encontrou uma prevalência duas vezes maior de distúrbios do sono em pacientes em comparação com controles da mesma idade (39% vs. 18%). A presença de um distúrbio do sono afeta negativamente a qualidade de vida (QV) em pessoas com epilepsia.

Apesar da frequência de SDE em pessoas com epilepsia, surpreendentemente poucos tentaram medir essa queixa objetivamente. Em um estudo apresentado na Reunião Anual de 2007 da Academia Americana de Medicina do Sono (AASM) pelos investigadores desta proposta, a prevalência de SDE entre 92 pacientes com epilepsia foi avaliada por meio de três medidas: SDE autorreferida, a Escala de Sonolência de Epworth ( ESS), uma ferramenta de triagem subjetiva usada em clínicas do sono, e o teste de latência múltipla do sono (MSLT), a medida objetiva padrão-ouro da sonolência diurna. Setenta e dois por cento dos indivíduos endossaram EDS (sentir-se excessivamente sonolento pelo menos alguns dias por semana nos últimos 6 meses), 37% tiveram pontuações anormais de ESS (> 10) e 62% tiveram MSLTs anormais (latência média do sono [MSL] < 8 minutos). O MSL foi inferior a 5 minutos, comparável ao de pacientes com narcolepsia, em 36% dos casos. A correlação entre EDS auto-referida e o MSL foi pobre. No entanto, como encontrado em estudos anteriores em populações de sono, foi encontrada uma melhor correlação entre a ESE e o MSL. Entre séries maiores de epilepsia usando a ESS, 11-28% dos pacientes tiveram escores maiores que 10, sugerindo a presença de SDE.

A sonolência diurna excessiva é um preditor negativo da qualidade de vida em pacientes com distúrbios do sono e é provavelmente a queixa mais importante e negligenciada de pessoas com epilepsia. Até o momento, nenhum estudo bem desenhado explorou o impacto da terapia específica com DAE na vigília, embora os efeitos sedativos da maioria dos agentes atualmente disponíveis tenham sido demonstrados por meio de pequenas séries e experiências clínicas. O estudo atual é proposto para medir objetivamente os efeitos da lacosamida (LCM) no sono e vigília em pacientes adultos com epilepsia focal.

1.2. Agente Investigacional Lacosamida ([R]-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida) pertence a uma nova classe de aminoácidos funcionalizados. Foi demonstrado em modelos animais que possui propriedades antiepilépticas possivelmente por dois mecanismos de ação distintos e novos. Como muitos outros DEAs, o LCM tem efeito nos canais de sódio dependentes de voltagem. Mas, ao contrário de outros AEDs, o LCM aumenta a inativação lenta desses canais. O LCM também interage com a proteína mediadora de resposta à colapsina-2 (CRMP-2), que pode representar outro novo mecanismo, não previamente reconhecido no desenvolvimento de DAE.

A lacosamida 200-400 mg/dia é aprovada nos EUA e na Europa em formulações orais e IV como terapia adjuvante em adultos com convulsões focais.

2.0 OBJETIVOS DO ESTUDO Objetivo primário Determinar o efeito do LCM na vigília em adultos com epilepsia focal, comparando a alteração entre a Visita 4 e a linha de base no ESS em indivíduos randomizados para LCM versus placebo.

Objetivos Secundários

1. Determinar o efeito do LCM na vigília em adultos com epilepsia focal, comparando a mudança entre a Visita 4 e a linha de base no MSL do Teste de Manutenção da Vigília (MWT) em indivíduos randomizados para LCM versus placebo.
2. Determinar o impacto do LCM no sono usando polissonografia ambulatorial (PSG) comparando a eficiência do sono (SE; tempo total de sono/tempo total de registro) entre a Visita 4 e a linha de base em indivíduos randomizados para LCM versus placebo.
3. Comparar a mudança na fadiga usando a Escala de Gravidade da Fadiga (FSS) entre a Visita 4 e a linha de base em indivíduos randomizados para LCM versus placebo.
4. Para comparar a mudança na qualidade de vida relacionada à saúde e ao sono entre a visita 4 e a linha de base em indivíduos randomizados para LCM versus placebo.

3.0 DESENHO DO ESTUDO Este é um estudo de Fase IV, randomizado, de centro único de LCM em indivíduos adultos com epilepsia focal. Os indivíduos que atendem aos critérios de inclusão e estão tomando doses estáveis ​​de 1 ou 2 AEDs comercializados por pelo menos 4 semanas serão randomizados em esquema duplo-cego, 4:1 para LCM 400 mg/dia ou placebo, respectivamente. No final da Fase de Tratamento, os indivíduos terão a opção de entrar em uma Fase de Extensão, na qual receberão LCM titulado para 400 mg/dia.

4.0 MEDICAMENTO DO ESTUDO Os indivíduos serão randomizados para LCM ou placebo embalado de forma idêntica. Uma titulação retroativa de 1 etapa de LCM 100 mg/dia ou placebo será permitida no caso de um evento adverso intolerável (EA) no final da Fase de Tratamento.

Um esquema de randomização bloqueado será desenvolvido e usado para alocar os indivíduos para tratamento ativo ou placebo em uma proporção de 4:1. Os blocos serão de tamanho aleatório, não excedendo 10, e garantirão o equilíbrio adequado dos grupos de tratamento no ponto médio da inscrição e conclusão do estudo.

5.0 PROCEDIMENTOS DE ESTUDO

5.1 Avaliações do Estudo

5.1.1 Escala de Apneia do Sono do Questionário de Distúrbios do Sono (SA/SDQ) Como parte do processo de triagem, os indivíduos preencherão o SA/SDQ, um instrumento validado que avalia a probabilidade de ter apneia obstrutiva do sono (OSA) com base em variáveis, incluindo ronco alto, idade, índice de massa corporal, tabagismo e hipertensão. Na validação original, pontos de corte de 32 ou mais para mulheres e 36 ou mais para homens correlacionaram-se bem com diagnóstico de AOS por PSG.

Os procedimentos a seguir (avaliações subjetivas, amostragem de sangue e teste do sono serão realizados na linha de base (Visita 2-janela de 2 semanas) e nas Visitas 3 (LCM 200 mg/dia) e 4 (400 mg/dia) pelo menos 11 dias, mas não mais de 21 dias após a visita anterior (pelo menos 11 dias após o ajuste de dose anterior para garantir um estado de equilíbrio).

5.1.2 PSG ambulatorial PSG ambulatorial noturno será realizado usando o Sapphire PSG ™, Cleveland Medical Devices, Inc. O sistema registra eletroencefalografia (EEG; F3/4, C3/4, O1/2), eletro-oculografia (EOG; E1, E2), eletromiografia do queixo (EMG; 3 canais), perna EMG (4 canais), termômetro e pressão transdutor, esforço respiratório (RIP), ronco, eletrocardiograma, oximetria de pulso e posição corporal. O monitoramento PSG remoto com vídeo será realizado usando DreamPort™, Cleveland Medical Devices, Inc.

5.1.3 Teste de Manutenção da Vigília (MWT) O MWT é uma modificação do mais popular MSLT, a medição objetiva padrão-ouro da sonolência diurna. O MSLT destina-se a medir a tendência fisiológica do sono em condições padronizadas. Baseia-se na premissa de que o grau de sonolência é refletido pela latência do sono. O MWT destina-se a medir a capacidade de manter a vigília em condições padronizadas e relativamente sedentárias.

5.1.4 Avaliações subjetivas do sono Escala de sonolência de Epworth (ESS): A ESS é um questionário autoaplicável de oito itens que mede a propensão subjetiva de sono diurno de um indivíduo. Os indivíduos são questionados sobre a probabilidade de cochilar ou adormecer em 8 situações específicas, como assistir televisão ou andar de carro (nunca, leve, moderado, alto: 0-3), com pontuações totais variando de 0-24. Possui alta confiabilidade teste-reteste e alto nível de consistência interna. Uma pontuação ESS superior a 10 é considerada indicativa de SDE.

A SDE autorreferida é categorizada como uma resposta de Sim ou Não à pergunta: Você tem se sentido excessivamente sonolento pelo menos alguns dias por semana nas últimas 2 semanas?

Escala de Gravidade da Fadiga (FSS): A FSS é um método validado para avaliar a fadiga. É composto por 9 itens que são classificados de acordo com uma escala do tipo Likert de 1 a 7, onde 1 indica nenhum comprometimento e 7 indica comprometimento severo. As respostas aos itens individuais são computadas para produzir uma pontuação total.

5.1.5 Registros de convulsão e sono Os participantes registrarão os tempos de sono e vigília e quantificarão e caracterizarão os ataques em registros desenvolvidos para o estudo. A frequência média diária de convulsões, excluindo auras, entre a linha de base e a visita 4 será calculada.

5.1.6 Avaliações de eventos adversos Perfil de evento adverso (AEP): O AEP é um questionário de 19 itens específico para epilepsia projetado para monitorar a frequência de EAs comuns associados a AEDs. Os sujeitos classificam a frequência de problemas ou efeitos colaterais em uma escala de 1 (nunca) a 4 (sempre ou frequentemente).

Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-9): O PHQ-9 é uma escala de depressão de 9 itens baseada nos critérios diagnósticos para transtornos depressivos maiores no Manual Diagnóstico e Estatístico Quarta Edição (DSM-IV). É utilizado no diagnóstico de depressão e acompanhamento de tratamentos que impactam na depressão. Uma pontuação de 10 ou mais é indicativa de depressão moderada a grave. O PHQ-9 discrimina bem entre indivíduos com e sem transtornos depressivos.

5.1.7 Avaliações de Qualidade de Vida Qualidade de Vida em Epilepsia (QOLIE-31): O QOLIE-31 é uma pesquisa de 31 itens de qualidade de vida relacionada à saúde para adultos com epilepsia. A pesquisa é derivada de um instrumento mais longo de 89 itens.

Inventário de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI): O PSQI é um questionário de autoavaliação para medir a qualidade subjetiva do sono. É produzida uma pontuação global que representa a soma de sete pontuações de componentes, cada uma abordando um aspecto específico da qualidade subjetiva do sono.

Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ): O FOSQ é um questionário auto-administrado de 30 itens que oferece uma medida do estado funcional relacionado ao impacto da sonolência diurna nas atividades diárias. Ele mede o efeito no nível de atividade, vigilância, intimidade e relações sexuais, produtividade geral e resultado social.

5.2 Os indivíduos terão 5 ou 6 visitas Visita 1 (Fase de linha de base - 2 semanas) Visita 2 (Randomização, Fase de início do tratamento - pelo menos 2 semanas após a Visita 1, não excedendo 8 semanas) Visita 3 (Fase de tratamento, LCM 200 mg/ dia - 11 -21 dias após a Visita 2) Visita 4 (Fase de Tratamento, LCM 400 mg/dia - 11-21 dias após a Visita 3)

Após a conclusão de todos os procedimentos do estudo, será oferecida aos participantes a opção de entrar em uma Fase de Extensão de 4 semanas ou em uma Fase de Redução de 2 semanas. Na Fase de Extensão, os investigadores e sujeitos permanecerão cegos para a atribuição inicial do grupo, mas todos os sujeitos serão tratados com LCM. Os indivíduos no braço LCM continuarão com 400 mg/dia. Aqueles no braço do placebo passarão por um cronograma de titulação de 4 semanas. Todos os indivíduos continuarão a manter um diário de sono e convulsão.

Os indivíduos que recusarem a participação na Fase de Extensão passarão por uma Fase de Redução de 2 semanas, na qual o LCM será reduzido em 200 mg/dia por semana.

Visita 5 (Visita Final para Não Extensores, início da Fase de Extensão - 0-21 dias após a Visita 4) Para indivíduos que optarem por entrar na Fase de Extensão, apenas avaliações subjetivas serão realizadas pelo menos 4 dias após o início do LCM 200 mg/dia para garantir o teste é concluída após atingir um estado estacionário.

Visita 6 (Visita Final da Fase de Extensão - 26-42 dias após a Visita 5)