転移性乳がん女性の治療におけるラパチニブジトシル酸塩とAkt阻害剤MK2206

包含基準:

• 患者は、組織学的または細胞学的に Her2 陽性（免疫組織化学 [IHC] または蛍光 in situ ハイブリダイゼーション [FISH] 比 ≧ 2.0 で 3+）が確認された進行乳がんを患い、転移性または切除不能であり、標準的な治療法または緩和策が適用できない女性である必要があります。存在するか、もう効果がありません
• 患者はエストロゲン受容体（ER）およびプロゲステロン受容体（PR）陰性の転移性乳がんを患っているか、ERまたはPR陽性の転移性乳がんに対する少なくとも1回の以前のホルモン療法後に進行性疾患を患っていなければなりません。
• MK-2206/ラパチニブ併用のMTD用量で拡大コホートに登録された患者は、研究目的で2回の生検を受けることに同意する必要がある（注：生検はMTDコホートのみ行い、その腫瘍は生検にアクセスできる必要がある）
• 脳転移のある患者は、脳転移が少なくとも1か月間安定しており、患者がステロイドに依存していない場合に適格となる。
• 患者は測定可能な疾患を患っていなければなりません。これは、従来の技術で 20 mm 以上、または少なくとも 1 つの寸法（非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸）で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます。スパイラルコンピュータ断層撮影 (CT) スキャンで 10 mm 以上。 RECISTで測定できない皮膚のみの疾患を有する患者は対象となりますが、片側の寸法を測定できる疾患を患っており、測定可能な月次写真を提出する必要があります。
• 患者は、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス ステータス =< 2 (カルノフスキー >= 60%) でなければなりません。メルク社は、MK-2206 を用いた試験について ECOG パフォーマンス ステータス 0 ～ 1 を示唆していますが、パフォーマンス ステータス 2 の患者を含めるのは捜査員の裁量
• 白血球数 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板数 >= 100,000/mcL
• 総ビリルビンが通常の施設制限内にある
• マグネシウムは通常の制度的制限内にある
• カリウムは通常の制度的制限内にある
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 x 制度上の正常値の上限
• クレアチニン =< 1.2 x 正常な OR クレアチニン クリアランスの制度上の上限 >= 60 mL/min/1.73 クレアチニンレベルが施設基準を超える患者の場合は m^2
• ラパチニブは左心室駆出率（LVEF）を低下させることが報告されています。制御不能または症候性の狭心症、不整脈、うっ血性心不全などの既存の心疾患のある患者は対象外となります。ラパチニブの投与開始前に正常な LVEF が確認され、治療中 3 サイクルごとに評価 (心エコー図 [ECHO]/マルチゲート収集スキャン [MUGA]) が継続されます。うっ血性心不全を示唆する兆候や症状があれば、LVEF の再測定が行われます。
• 患者は転移性乳がんに対する過去の少なくとも1回の全身療法後に進行性疾患を発症していなければならない
• 以前の化学療法は許可されます。患者は治験治療開始前3週間に化学療法を受けてはならず、以前の化学療法に関連する有害事象共通用語基準（CTCAE）グレード1の毒性以下に回復していなければならない。患者は治験治療開始前6週間ニトロソウレアまたはマイトマイシンCを摂取してはなりません。脱毛症（グレードを問わず）またはグレード2以下の薬物誘発性神経障害が残存している患者は、少なくとも30日間症状が安定しており、悪化していなければ対象となる。 AKT阻害剤による以前の治療を受けた患者は、この研究への参加から除外されます。 MK-2206/ラパチニブのMTD用量で拡大コホートに登録される場合を除き、以前にラパチニブによる治療を受けた患者は適格である。 MK-2206/ラパチニブのMTD用量での拡大コホートの患者で、以前にラパチニブによる治療を受けた患者は除外される
• 事前の放射線治療は許可されています。ただし、放射線療法は治験治療開始予定日から 3 週間以上経過してから実施する必要があり、放射線誘発毒性は治験治療開始時にグレード 1 未満に回復していなければなりません。以前に総骨髄量の50％以上の放射線照射を受けた患者は除外される
• 以前の実験的（食品医薬品局 [FDA] が承認していない）治療法および免疫療法は許可されています。患者は、治験治療開始前の30日間または薬物の5半減期（いずれか短い方）の間、これらの治療を受けてはならず、これらの治療の急性影響から完全に回復していなければならない。 TDM-1 または抗 Her2 モノクローナル抗体による以前の治療（すなわち、 トラスツズマブ、ペルツズマブ）は許可されています
• 患者は同種幹細胞移植を受けてはなりません
• 患者は、治験責任医師の意見により、安全な治療を妨げる併存疾患を患っていてはなりません
• 患者は妊娠中または授乳中であってはなりません
• ヒト免疫不全ウイルス陽性 (HIV+) の患者は、適切な CD4 数 (CD4 細胞数 >= 350 細胞/mm^3) を有し、高活性抗レトロウイルス療法 (HAART) を受けていない場合に適格です。患者はB型肝炎またはC型肝炎の病歴（治療中または以前の治療歴）を持っていてはなりません
• 平均余命が12週間を超える
• 妊娠の可能性のある女性は、研究参加前および研究参加期間中、2つの避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を使用することに同意しなければなりません。女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合、患者は直ちに担当医師に通知する必要があります。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲

除外基準:

• 研究参加前3週間以内（総骨髄量の5％を超える放射線療法を受けた患者の場合は4週間、ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者。または、以前の治療法に関連するCTCAEグレード1の毒性まで回復していない人は、グレード2の末梢神経障害が少なくとも30日間安定していて悪化していない場合を除き、この研究に参加する資格はありません。
• 患者は、過去 30 日間または薬剤の 5 半減期（いずれか短い方）以内に他の治験薬または免疫療法を受けていない可能性があります。
• 患者は、単回または極めて限定された投与量研究（フェーズ0試験など）の一部としてAKT阻害剤またはラパチニブを投与された患者を除き、AKT阻害剤またはラパチニブによる以前の治療を受けてはなりません
• 患者は、支持療法のために処方されるが潜在的に抗がん効果がある可能性のある薬剤（つまり、 酢酸メゲストロール、ビスホスホネート）;これらの薬物療法は、この研究に登録する 1 か月前に開始されている必要があります。エリスロポエチン (Epo) およびダルベポエチン (Darbepo) は許可されています
• 患者は他の治験薬の投与を受けていない可能性がある
• 成長因子サポート（例: ネウラスタ、ネウポゲン）
• 発作の既往歴のある患者
• 脳転移がわかっている患者は、metsが安定してから1か月未満である場合、および/または積極的なステロイド治療を受けている場合には、この臨床試験から除外されます。
• MK-2206、ラパチニブ、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴のある患者
• 前臨床研究では、試験したすべての前臨床種において高血糖を誘発する MK-2206 の可能性が実証されました。糖尿病患者または高血糖のリスクがある患者は、MK-2206 の治験から除外されるべきではありませんが、患者が治験に参加する前に経口薬で高血糖を十分にコントロールする必要があります。
• 前臨床研究では、MK-2206 治療中の補正 QT (QTc) 間隔の一時的な変化が示されました。 QTc 間隔の延長は、MK-2206 治療中の安全上の懸念となる可能性があります。ベースラインQTcF > 450ミリ秒（男性）またはQTcF > 470ミリ秒（女性）の患者は研究への参加から除外される。 QTc間隔の延長を引き起こす可能性のある薬剤のリストが記載されており、治験に参加する患者は避けるべきです
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母親が MK-2206 で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクは、この研究で使用された他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• 抗レトロウイルス併用療法を受けている HIV 陽性患者は対象外
• 吸収不良症候群または腸管での吸収を妨げるその他の症状のある患者。患者は錠剤を飲み込める必要があります
• MTDコホートに登録されている患者で、アクセス可能な腫瘍を持たない患者、または連続生検を拒否する患者
• MK-2206の初期試験では徐脈の発生率が高いため、重度の脚ブロックや心疾患に関連する徐脈のある患者は試験から除外されるべきである。