Lapatinib Ditosylate og Akt-hæmmer MK2206 til behandling af kvinder med metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være kvinder med histologisk eller cytologisk bekræftet Her2 positiv (3+ ved immunhistokemi [IHC] eller fluorescens in situ hybridisering [FISH] ratio >= 2,0) fremskreden brystkræft, som er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke kan anvendes. eksisterer eller ikke længere er effektive
• Patienter skal have østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) negativ metastatisk brystkræft eller have haft progressiv sygdom efter mindst 1 tidligere hormonbehandling for ER- eller PR-positiv metastatisk brystkræft
• Patienter, der er tilmeldt ekspansionskohorten med MTD-dosis af MK-2206/lapatinib-kombinationen, skal acceptere at gennemgå to biopsier til forskningsformål (Bemærk: vi vil kun biopsi af MTD-kohorten, og deres tumor skal være tilgængelig for biopsi)
• Patienter med hjernemetastaser vil være berettigede, hvis hjernemets har været stabile i mindst en måned, og patienterne er steroid-uafhængige
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning; patienter med hud-only sygdom, der ikke kan måles af RECIST, er kvalificerede, men skal have sygdom, for hvilken ensidige dimensioner kan måles og skal have månedlige fotografier med mål tilgængelige
• Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %; Merck & Co. foreslår ECOG præstationsstatus på 0-1 for forsøg med MK-2206, men inklusion af præstationsstatus 2 patienter er kl. efterforskernes skøn
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Magnesium inden for normale institutionelle grænser
• Kalium inden for normale institutionelle grænser
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin =< 1,2 x institutionel øvre grænse for normal normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel norm
• Lapatinib er blevet rapporteret at reducere venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF); patienter med allerede eksisterende hjertesygdomme, herunder ukontrolleret eller symptomatisk angina, arytmier eller kongestiv hjertesvigt vil ikke være berettiget; normal LVEF vil blive bekræftet før start af lapatinib, og evalueringer (ekkokardiogram [ECHO]/multi gated acquisition scan [MUGA]) fortsættes hver 3. cyklus under behandlingen; gentagen LVEF-bestemmelse vil blive udført for tegn eller symptomer, der tyder på kongestiv hjerteinsufficiens
• Patienter skal have udviklet progressiv sygdom efter mindst 1 tidligere systemisk behandling for metastatisk brystkræft
• Forudgående kemoterapi er tilladt; patienter må ikke have modtaget kemoterapi i 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og skal være kommet sig til =< Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 toksicitet relateret til tidligere kemoterapi; patienter må ikke have haft nitrosourea eller mitomycin C i 6 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; patienter, der har alopeci (en hvilken som helst grad) eller resterende lægemiddelinduceret neuropati på =< grad 2 vil være berettigede, hvis den har været stabil og ikke forværret i mindst 30 dage; patienter, der tidligere har været i behandling med en AKT-hæmmer, vil blive udelukket fra at deltage i denne undersøgelse; patienter er berettigede, hvis de har haft tidligere behandling med lapatinib, MEDMINDRE de skal optages i ekspansionskohorten med MTD-dosis af MK-2206/lapatinib; patienter i ekspansionskohorten med MTD-dosis af MK-2206/lapatinib, som tidligere har været i behandling med lapatinib, vil blive EKSLUDERET
• Forudgående strålebehandling er tilladt; Enhver strålebehandling skal dog have fundet sted mere end 3 uger efter den planlagte påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og enhver strålingsinduceret toksicitet skal være genvundet til =< grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen; patienter, der tidligere har modtaget stråling til 50 % eller mere af deres samlede marvvolumen, vil blive udelukket
• Forudgående eksperimentelle (ikke-Food and Drug Administration [FDA] godkendte) terapier og immunterapier er tilladt; patienter må ikke have modtaget disse terapier i 30 dage eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortere) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og skal have fuld bedring efter eventuelle akutte virkninger af disse terapier; forudgående behandling med TDM-1 eller anti-Her2 monoklonale antistoffer (dvs. trastuzumab, pertuzumab) er tilladt
• Patienter må ikke have fået allogen stamcelletransplantation
• Patienter må ikke have komorbide tilstande, der efter investigatorens vurdering forhindrer sikker behandling
• Patienter må ikke være gravide eller ammende
• Patienter, der er positive med human immundefektvirus (HIV+) er kvalificerede, hvis de har tilstrækkelige CD4-tal (CD4-celletal på >= 350 celler/mm^3) og ikke gennemgår højaktiv antiretroviral terapi (HAART); patienter må ikke have en historie med hepatitis B+ eller hepatitis C+ (aktiv eller tidligere behandling)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge to former for prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal patienten straks informere den behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger (4 uger for dem, der modtog strålebehandling på > 5 % af deres samlede marvvolumen; 6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen; eller de, der ikke er kommet sig til =< CTCAE grad 1 toksicitet relateret til tidligere behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse med undtagelse af grad 2 perifer neuropati, hvis den har været stabil og ikke forværret i mindst 30 dage
• Patienter har muligvis ikke modtaget andre forsøgsmidler eller immunterapier inden for de foregående 30 dage eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er mindst)
• Patienter må ikke have modtaget tidligere behandling med hverken en AKT-hæmmer eller lapatinib med undtagelse af patienter, der har fået en AKT-hæmmer eller lapatinib som en del af et enkelt eller ekstremt begrænset dosisstudie, såsom et fase 0-studie
• Patienter må ikke modtage anden anti-cancerterapi (cytotoksisk, biologisk, stråling eller hormonel anden end til erstatning), mens de er i denne undersøgelse, bortset fra medicin, der er ordineret til understøttende behandling, men som potentielt kan have en anti-cancer-effekt (dvs. megestrolacetat, bisphosphonater); disse lægemidler skal være startet 1 måned før tilmelding til denne undersøgelse; erythropoietin (Epo) og darbepoetin (Darbepo) er tilladt
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Enhver patient, der har behov for kronisk vedligeholdelse af hvide blodlegemer eller granulocyttal ved brug af vækstfaktorstøtte (f. Neulasta, Neupogen)
• Patienter med tidligere anfald
• Patienter med kendte hjernemetastaser er udelukket fra dette kliniske forsøg, hvis mets har været stabile i mindre end en måned og/eller hvis de er i aktiv steroidbehandling
• Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MK-2206, lapatinib eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Prækliniske undersøgelser viste potentialet af MK-2206 til induktion af hyperglykæmi hos alle testede prækliniske arter; patienter med diabetes eller i risiko for hyperglykæmi skal ikke udelukkes fra forsøg med MK-2206, men hyperglykæmien bør kontrolleres godt på orale midler, før patienten går i forsøget
• Prækliniske undersøgelser indikerede forbigående ændringer i korrigeret QT (QTc)-interval under MK-2206-behandling; forlængelse af QTc-intervallet er potentielt et sikkerhedsproblem under MK-2206-behandling; patienter med baseline QTcF > 450 msek (mand) eller QTcF >470 msek (kvinde) vil blive udelukket fra deltagelse i undersøgelsen; en liste over lægemidler, der kan forårsage forlængelse af QTc-intervallet, er anført og bør undgås af patienter, der deltager i forsøget
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med MK-2206; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• HIV-positive patienter på antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge tabletter
• Patienter indskrevet i MTD-kohorten, som ikke har tilgængelig tumor, eller som nægter seriebiopsier
• På grund af en høj forekomst af bradykardi observeret i tidlige forsøg med MK-2206, bør patienter med signifikant bundt branch block eller bradykardi relateret til hjertesygdom udelukkes fra forsøget