統合失調症における社会的認知および機能障害のオキシトシン治療 (OTS-12WK)

手順の概要: すべての手順は、UNC 病院の臨床およびトランスレーショナル研究センター (CTRC) 外来診療所、またはノースカロライナ大学コミュニティ エクセレンス センターの専門プログラムである外来ノースカロライナ精神医学研究センター (NCPRC) で実施されます。ノースカロライナ州ローリーのメンタルヘルス。 スクリーニングを除いて、すべての診療所訪問は 08:00 ～ 1,000 時間の間に開始され、被験者は真夜中から絶食します。 診療所にチェックインしてから約 10 分後に、被験者の体重とバイタル サインを測定し、続いて血液と尿のサンプルを採取します。 その後、朝食が提供されます。 各診療所訪問中の定期的な間隔で、被験者は15〜20分間休むことができます。 昼食も被験者に提供されます。

スクリーニング評価：最初の診療所訪問中およびインフォームドコンセントを与えた後、見込みのある被験者の精神病歴および病歴がレビューされ、身体検査が実施され、EKGが実行され、全血球計算（CBC）、電解質、肝臓/腎機能のために血液と尿が収集されますテスト、TSH、グルコース、尿検査 (UA)、妊娠検査、および尿薬物スクリーニング (UDS)。 DSM-IV の構造化臨床面接は、過去 2 年以内に記録がない場合、診断を確認するために実施されます。 WRAT は、読解力を判断するために実施されます。また、被験者が障害の社会的認知基準を満たしているかどうかを判断するために、目で心を読む (Eyes Test) テストも実施されます。 最後に、PANSS と Calgary Depression Scale の評価が取得されます。

ベースラインおよび治療 6週目および12週目の評価：一次および二次結果の測定値はすべて、ベースライン（スクリーニング評価後1週間以内に発生）および治療試験の終わり（12週間の時点）でのクリニック訪問中に取得されます。 . 結果の測定値の一部は、治療試験中の6週間の時点でのクリニック訪問で得られます。 被験者は、これらの訪問ごとに午前8:00から午前10:00の間にクリニックに到着し、そこで朝食が与えられます。 ベースラインでは、朝食の完了から 10 分後に評価の管理が開始されます。 6 週間および 12 週間の診療所訪問で、評価は、試験治療の鼻腔内投与の 50 分後に開始されます (朝食前に与えられます。以下の詳細を参照してください)。 主な結果は、社会的認知の尺度です (詳細は以下を参照): 感情認識 (ER-40、Eyes Test)、心の理論 (Eyes Test、Brüne test)、社会的認知 (Trustworthiness Task)、および帰属スタイル (AIHQ)。 副次的アウトカム (詳細は下記) は、社会的機能 (SLOF)、社会的スキル (ロールプレイ)、精神病症状 (PANSS)、パラノイア (Green Paranoia Thought Scale)、共感 (IRI)、非社会的認知 (RBANS)、不安 ( Liebowitz 社交不安尺度) うつ病 (カルガリーうつ病評価尺度)、社会的認知 (IPT-15)、および食物渇望 (食物渇望インベントリーおよび夜食アンケート)。 私たちは最終的に社会的機能を改善したいと考えていますが、この領域は社会的認知よりも改善が遅い可能性があることを認識しているため、主要な結果ではなく二次的な結果になります (そのため、社会的機能はベースラインと 12 週目にのみ評価しています (治療の終了）））。 非社会的認知をバッテリーに含めて、社会的認知に対する治療効果が認知の他の領域に一般化するかどうかを評価しました。 最終的に治療への関与を妨げる可能性のある症状に影響を与える可能性がある場合、OTの価値が高まる可能性があるため、同様の感情が、バッテリーに症状（精神病と一般の両方）を含めることの根底にあります. 最後に、心の理論との関係から共感を含めました。

治療試験中の被験物質の投与およびその他の手順: 治療試験中、被験者は 1 日 2 回試験治療を自己投与します。朝食前と夕食前。 各治療は、24 国際単位の OT を含む Syntocinon スプレー (Novartis)、または OT を除く Syntocinon スプレーのすべての成分を含むプラセボ溶液の 6 回の吹送 (各 0.1 ml) で構成されます。 オキシトシンは多くの場合、男性と女性、動物、およびヒトで異なる効果を有するため、ブラインドラベルされた試験治療バイアルは、性別によって階層化された4つのブロックで並べ替えられた無作為化スキームに従って分配されます。 被験者は、最初に35 mlの試験物質を含む60 mlのスプレーバイアル（スプレーごとに0.1 mlを排出）から試験治療を自己投与します。 各バイアルには、3 週間の自己投与に十分な溶液が含まれています。 被験者は、ベースラインクリニック訪問で評価が完了した直後に、テスト治療の最初のバイアルを受け取ります。 その際、鼻腔内自己投与および試験バイアルの手入れについて指導を受け、これらの事項に関する書面による指示が与えられる。 彼らは、診療所を出る前に、研究看護師の監視下で最初の鼻腔内試験用量を服用します。 診療所を出る前に、被験者には 1 週間後の再診日が記載されたカードが渡されます。

被験者は、治療期間中の2、6、9、および12週間の時点でクリニックに戻ります。 2週間および9週間の訪問で、被験者は、副作用を評価し、精神状態検査を実施し、PANSSおよびCGIを管理する研究臨床医と簡単に訪問します。 スポット尿妊娠検査も、2 週間および 9 週間の来院時に行われます。 ベースライン、6 および 12 週の時点で、被験者は午前 8:00 から午前 10:00 の間に診療所に到着し、一晩絶食します。 朝食を食べる前に、血液と尿のサンプルとともに、体重とバイタルサインの測定値が取得されます。 ベースラインで収集された血液は、血清グルコースと脂質を測定するために使用され、尿は、女性の妊娠のスクリーニングとすべての被験者の薬物スクリーニングに使用されます。 6および12週の時点で得られた血液および尿サンプルは、スクリーニング訪問で得られたのと同じ測定に使用されます。 心電図も 6 および 12 週の時点で繰り返されます。 6 週目および 12 週目の訪問時の朝食の前に、プロセスが正しく行われていることを確認するために研究看護師が観察している間、被験者は朝の用量を自己投与します。 後で OT 濃度を測定するための血漿を得るために、朝の試験投与の 40 分後に血液を冷却した EDTA バキュテナーチューブに採取し、すぐに氷浴に入れ、20 分以内にスピンダウンします。 血漿サンプルは超低温で保存されます。 OT レベルは、OT の吸収と代謝における個人差を反映している可能性があり、統計分析の共変量となります。

朝の試験投与の50分後（6週間および12週間の治療時点）から、一次および二次測定が再投与されます。

被験者は、治療試験中の2、6、9、および12週間の時点で、使用済みの試験治療バイアルを診療所に持参します。 2、6、および9週の時点で、被験者には新しい試験治療鼻腔内スプレーバイアルが与えられ、そこから次の訪問まで1日2回の自己投与が続けられます。 被験者は、2 週間の来院時に 2 本のバイアルを与えられ、6 週目の来院まで十分な量の治験薬を確実に摂取することができます。

被験者は、ベースライン来院後 2 日間、治験薬の服用を思い出させるために呼び出されます。 その後、研究の残りの期間のリマインダーのために毎週呼び出されます (チェックイン コールと組み合わせて)。

無作為化計画: 統計学者 (Dr. Hamer) は、SAS バージョン 9.2 の PROC PLAN を使用して、27 人の被験者を OT 治療にランダム化し、27 人の被験者をプラセボ治療にランダム化するためのランダム化計画を作成します。 2 つのグループへの被験者 4 人ごとの無作為化が均等化されるように、性別ごとに 4 のブロックサイズを使用します。 次に、統計学者は無作為化計画をスプレッドシートにエクスポートし、データ管理者はそれを表として研究データ管理システムにインポートします。

被験者が無作為化される場合、盲検化する必要のない承認された研究者 (私たちが設計したデータ管理システムは、研究者ごとに異なるレベルの機能を可能にします) が、データ管理システムから無作為化番号を取得します。 この承認された研究者は、治験薬サービスに連絡して無作為化番号を伝え、治験薬サービスから適切な薬を受け取ります。

テスト治療のソース: Dr. Pedersen は、海外の薬局から入手した鼻腔内 OT スプレーで統合失調症患者を治療するために、FDA から IND 免除 (#77,774) を受けています。 鼻腔内 OT スプレー (Syntocinon スプレー) は、1997 年に Novartis が FDA に財務上の理由で製品の承認を失効させて以来、米国で販売されていないため、IND 免除が必要です (製品は、この国ではコストを正当化するのに十分な頻度で処方されていませんでした)。 FDA の承認を維持するため)。 シントシノン スプレー バイアル (5 ml) は、必要に応じて国際薬局に注文します。 Triangle Compounding Pharmacy (ノースカロライナ州ケアリー) は、7 つの 5 ml Syntocinon スプレー バイアルを 60 ml スプレー バイアルにデカントすることにより、35 ml の OT 溶液を含む各鼻腔内スプレー バイアルを準備します。 トライアングル コンパウンディングは、OT を除いてシントシノン スプレーと同じ成分を含む 35 ml のプラセボ溶液を含む、同一の 60 ml スプレー バイアルも準備します。 シントシノン スプレーの OT は、室温で少なくとも 1 か月は安定しています。

コンプライアンスの監視と強化: 試験治療の 3 ～ 4 週間ごとの 60 ml スプレー バイアル重量の変化を使用して、被験者のコンプライアンスを監視します。 注入 (0.1 ml) ごとに、バイアルの重量が 0.1 グラム減少します。 被験者は、鼻腔内試験治療を受けるように思い出させるために、平日の朝に呼び出されます。 バイアル重量の予想される減少の 75% 未満は、特にそれが複数回発生した場合、研究の終了の理由となる可能性があります。

安全性の監視: 検査室検査、心電図、およびバイタル サインは、6 週間および 12 週間の時点で取得されます。 異常または有害事象により、今後の参加が除外される場合があります。 Barnes、Simpson-Angus、および AIMS スケール、ならびに一般的な副作用チェックリストは、副作用の完全な評価に役立ちます。

医学的評価 スクリーニング：最初の診療所訪問中およびインフォームドコンセントを与えた後、見込みのある被験者の精神病歴および病歴がレビューされ、身体検査が実施され、心電図が実行され、CBC、電解質、肝/腎機能検査、TSH、グルコース、UA、妊娠検査、および薬物スクリーニング。

ベースライン時および治療試験中: テスト治療期間中の 6 週間および 12 週間の診療所訪問中に、検査値、心電図、およびバイタル サインの広範なセットが取得されます (血清グルコースおよび脂質測定値もベースラインで取得されます)。 被験者は真夜中から絶食しており、ベースライン、第 6 週および第 12 週の診療所に到着してすぐに採血し、尿を採取するときは、まだ朝の試験用量を服用していません。 これらの時点で、絶食状態で得られた血液と尿のサンプルに対して臨床検査を実行することは、被験者の生理機能に対する OT 治療の悪影響を迅速に検出するのに最適です。 また、ほとんどの被験者が研究期間を通じて服用する非定型抗精神病薬の代謝への悪影響に対する OT の影響に関する予備的な情報を提供することもできます。 バイタル サインは、被験者が 6 および 12 週の時点で朝の鼻腔内試験用量を服用してから 2 時間後に繰り返されます。 スポット尿妊娠検査は、スクリーニング、ベースライン、および治療試験中の2、6、9、および12週目のクリニック訪問で取得されます。

社会的認知測定 (主要な結果) 感情認識 40 タスク (ER-40、Kohler et al 2004) は、コンピューター画面に順番に提示される 40 の顔と、その顔を幸せ、悲しい、怒り、恐れ、または感情がない。 人種的および民族的に多様な顔画像を使用し、この臨床集団における社会的認知の心理測定学的に健全な尺度です (Carter et al 2009)。

Brüne Theory of Mind Stories Task (Brüne 2003) には、2 人以上の個人間の相互作用を示す 4 枚の漫画の絵が 6 セット含まれています。 被験者は、最初は非論理的な順序で提示された写真を、論理的なストーリーを伝える順序に並べ替えるよう求められます。 被験者がタスクを完了するのにかかった時間と、シーケンスの精度が記録されます。 次に、対象が絵を正しく整理した後 (対象の回答が正しくない場合、試験官がこれを行います)、対象は漫画の登場人物自身の信念と漫画の他の登場人物の信念について質問されます。 登場人物の信念に対する被験者の解釈は、正しいか正しくないかで採点されます。

Reading the Mind in the Eyes テスト (Eyes Test、Baron-Cohen et al 2001) は 36 枚の写真で構成され、参加者は精神状態 (すなわち、 その人が何を考えているか、何を感じているか）を 4 つの選択肢から選びます。 参加者には、課題を確実に理解するための練習問題が与えられます。 各目の領域は、メモ カードに表示されるか、カードまたはコンピューター画面の 4 つの隅に表示される 4 つの選択精神状態と共にコンピューター画面に表示されます (1 つのターゲット ワードと 3 つのフォイル ワード)。 精神状態の選択に時間の制約はありません。 参加者が単語の意味がわからない場合は、精神状態の用語集が利用可能になります。 パフォーマンスは、正しく識別された顔の数によって測定されます。

信頼性タスク (Adolphs et al 1998) は、なじみのない人々の 42 の顔で構成されています。 参加者はそれぞれの写真を個別に (コンピューターのモニター上で) 見せられ、-3 (非常に信頼できない) から +3 (非常に信頼できる)。

あいまいな意図の敵意アンケート (AIHQ、Combs et al 2007) は、さまざまな意図 (つまり、明白な意図、偶発的な意図、曖昧な意図) を反映する 15 の短いビネットで構成されています。 参加者は、各ビネットを読み、自分に起こっているシナリオを想像するように求められます (例: 「ショッピング モールで十代の若者たちの群れを通り過ぎると、彼らが笑い始めるのが聞こえます」)。人（または人）は、（帰属を測定する手段として）彼女/彼に対してそのように行動しました。 続いて、2 人の独立した評価者が、「敵意バイアス」を計算する目的で、この書面による回答をコード化します。 参加者は、リッカート尺度で、他の人 (または人) が意図的に行動を起こしたかどうかを評価します ([1]、間違いなくいいえ、[6]、間違いなくはい)、それが彼女/彼をどの程度怒らせるか([1]、まったく怒っていない、および [5]、非常に怒っている)、および他の人 (または人) をどれだけ非難するか ([1]、まったく怒っていない、および [5]、とても）。 最後に、参加者は状況にどのように対応するかを書き留めるよう求められます。これは、後で「攻撃指数」を計算するために 2 人の独立した評価者によってコード化されます。

社会的機能の尺度 (二次的成果) 特定の機能レベル スケールは、社会的および一般的な現実世界の機能の優れた尺度であることが最近判明した 30 項目のアンケートです。 アンケートには、2 つの社会的機能のサブセクション (対人関係、社会的受容性) と 2 つのコミュニティ生活スキルのサブセクション (活動、仕事のスキル) があります。 1 つのバージョンは対象者が記入し、もう 1 つのバージョンは情報提供者が記入します。情報提供者は次の基準を満たします: a) 精神病性障害がない、b) 読み書きができる、c) 少なくとも 1 年間対象者を知っている、および d ) 被験者と定期的に時間を過ごしている (ケースワーカー、臨床医、家族、介護者など)。 インフォームド コンセントを与えた後、これらの基準は各見込み情報提供者と共に確認されます。 情報提供者は、記入済みのアンケートごとに報酬を受け取ります。 情報提供者アンケートでは、影響を受けた参加者をどれだけよく知っているかを尋ねます。 各項目は、行動の頻度および/または患者の自立度を説明するアンカーを使用して、5 段階のリッカート スケールで評価されます。 情報提供者が SLOF の各項目を理解するために、調査チームのメンバーが情報提供者に直接、または都合がよければ電話でこの手段を提供します。

ソーシャル コンピテンス テストは、2 つの 90 秒のロールプレイで構成されます。 最初のロールプレイは、被験者が会話を始めるように指示された新しい隣人の役割を研究連合が演じる、構造化されていない会話です。 2番目のロールプレイでは、研究同盟は動揺した友人を演じ、被験者は慰めようとするように指示されます. ロールプレイは記録され、後で会話スキルが採点されます (例: 全体的な社会的スキル;影響;スピーチの内容など) と他人の苦痛を知覚する能力 (例: 感情的共感、認知的共感)。 過去にも同様のロールプレイを使用しました。

サイバーボール タスクは、コンピュータ化されたボール投げゲームで、4 つの基本的なニーズに対する支持および/または排斥の影響を調査します。所属、コントロール、自尊心、そして有意義な存在。

対人知覚タスク (IPT-15) は、非言語的知覚を測定するビデオ タスクです。 これは、15 の短いシーン (28 ～ 122 秒) のビデオで構成され、2 つまたは 3 つの可能な回答を含む質問と組み合わせて、被験者がシーン内の人々について重要なことを「解読」できるようにします。

共感と動機付けの尺度 (二次的結果) 共感の対人反応性指数は、認知的および情緒的共感の自己報告尺度です。 IRI は 28 項目で構成されており、参加者は各項目が 5 段階でどの程度説明しているかを評価します。 28 項目は、4 つのサブスケールを生成します: 視点の取得 (PT)、共感的な関心 (EC)、ファンタジー (F)、および個人的な苦痛 (PD)。 PTサブスケールは、他人の視点を取る傾向を測定します（例：「友人の視点から物事がどのように見えるかを想像することで、友人をよりよく理解しようとすることがあります.」）. ECサブスケールは、他者への同情と気遣いの感情を測定します（例：「私は、自分より恵まれていない人々に対して、優しく、心配していることがよくあります。」）。 F サブスケールは、本の中で架空の人物の役割を果たしている自分を想像する能力を測定します (たとえば、「興味深い物語や小説を読んでいるとき、物語の出来事が自分に起こったらどう感じるかを想像します。」 ）。 PDサブスケールは、対人関係における不安や不安の個人的な感情を測定します（例：「緊張した感情的な状況にいると怖い」）。 IRI は、以前に統合失調症患者の自己申告による共感を評価するために使用されてきました。

非社会的認知測定 (二次結果) 神経心理学的状態の評価のための反復可能なバッテリーは、即時記憶、遅延記憶、視空間、言語、注意などの認知能力を測定するために投与されます。 評価は完了するまでに約 20 ～ 25 分かかり、訓練を受けた研究助手によって管理されます。 RBANS を使用すると、神経認知能力と社会的認知能力の関係を、特に心理テストと感情知覚の理論の精度に関して判断することができます。

精神医学的測定 (二次的結果) 陽性および陰性症状スケールは、30 項目の尺度であり、インタビュアーは、標準的な一連の質問をした後、陽性および陰性の精神病症状、および一般的および症状の重症度について被験者を評価します。 項目は 1 (不在) から 7 (重度) のスケールで評価され、陽性症状、陰性症状、不快な気分、活性化、および自閉症の先入観の 5 段階のスコアが得られます。

グリーンパラノイア思考スケールは、社会的参照と迫害のアイデアを評価するための 2 つの 16 項目のスケールで構成されています。

Clinical Global Impressions (CGI) Severity Scale は、統合失調症の研究において、全体的な精神病理を繰り返し評価するために広く使用されている尺度です。 CGI-S は、評価時点での精神病理の重症度を 1 (正常、病気ではない) から 7 (非常に重病) で評価する単一のリッカート尺度です。 患者は、評価者の総臨床経験に基づいて評価されます。

カルガリーうつ病評価尺度は、統合失調症患者のうつ病を面接官が評価する尺度です。

Liebowitz Social Anxiety Scale は、被験者がどの程度の恐怖/不安を経験するか (0-3)、各状況をどの程度回避するか (0-3) を評価する 24 の社会的状況をリストするアンケートです。

その他の対策 食欲と夜食アンケート。 非定型抗精神病薬（ほとんどの被験者が服用する）は、食欲を増進させ、体重増加に寄与する可能性があります. オキシトシンは、動物の食物摂取に影響を与えることが知られています。 したがって、非定型抗精神病薬を服用している患者の体重増加/食欲の変化に関する以前の研究で使用されたこれらの測定値を含めています.