Tratamiento con oxitocina de los déficits sociales, cognitivos y funcionales en la esquizofrenia (OTS-12WK)

Descripción general de los procedimientos: Todos los procedimientos se llevarán a cabo en la clínica para pacientes ambulatorios del Centro de Investigación Clínica y Traslacional (CTRC) de los hospitales de la UNC o en el Centro de Investigación Psiquiátrica de Carolina del Norte para pacientes ambulatorios (NCPRC), un programa especializado del Centro para la Excelencia en la Comunidad de la Universidad de Carolina del Norte. Salud mental en Raleigh, Carolina del Norte. A excepción de la selección, todas las visitas a la clínica comenzarán entre las 08:00 y las 10:00 horas y los sujetos habrán estado en ayunas desde la medianoche. Aproximadamente 10 minutos después de registrarse en la clínica, se medirán el peso y los signos vitales de los sujetos, seguidos de la recolección de muestras de sangre y orina. A continuación, se servirá el desayuno. A intervalos regulares durante cada visita a la clínica, los sujetos podrán descansar durante 15 a 20 minutos. También se proporcionará almuerzo a los sujetos.

Evaluación de detección: durante la visita inicial a la clínica y después de dar el consentimiento informado, se revisarán los antecedentes médicos y psiquiátricos de los posibles sujetos, se realizarán exámenes físicos, se realizarán electrocardiogramas y se recolectarán muestras de sangre y orina para un hemograma completo (CBC), electrolitos, función hepática/renal pruebas, TSH, glucosa, análisis de orina (UA), prueba de embarazo y detección de drogas en orina (UDS). La entrevista clínica estructurada para el DSM-IV se administrará para confirmar los diagnósticos si no hay uno registrado en los últimos dos años. Se administrará la WRAT para determinar la capacidad de lectura, así como la Prueba de lectura de la mente en los ojos (Prueba de los ojos) para determinar si los sujetos cumplen con el criterio de cognición social para el deterioro. Finalmente, se obtendrán las calificaciones de la PANSS y la Escala de Depresión de Calgary.

Evaluaciones iniciales y de las semanas de tratamiento 6 y 12: todas las medidas de resultado primarias y secundarias se obtendrán durante las visitas clínicas en el inicio (que ocurren dentro de 1 semana después de la evaluación de detección) y al final del ensayo de tratamiento (punto de tiempo de 12 semanas) . Algunas de las medidas de resultado se obtendrán en una visita a la clínica a las 6 semanas durante el ensayo de tratamiento. Los sujetos llegarán a la clínica entre las 8:00 y las 10:00 horas para cada una de estas visitas donde se les brindará el desayuno. En Baseline, la administración de las evaluaciones comenzará 10 minutos después de completar el desayuno. En las visitas clínicas a las 6 y 12 semanas, las evaluaciones comenzarán 50 minutos después de la administración intranasal del tratamiento de prueba (que se administrará antes del desayuno; consulte los detalles a continuación). Los resultados primarios son medidas de cognición social (detalles a continuación): reconocimiento de emociones (ER-40, prueba de ojos), teoría de la mente (prueba de ojos, prueba de Brüne), percepción social (tarea de confiabilidad) y estilo atribucional (AIHQ). Los resultados secundarios (detalles a continuación) son funcionamiento social (SLOF), habilidad social (juegos de roles), síntomas psicóticos (PANSS), paranoia (Green Paranoia Thought Scale), empatía (IRI), cognición no social (RBANS), ansiedad ( escala de ansiedad social de Liebowitz), depresión (Calgary Depression Rating Scale), percepción social (IPT-15) y antojos de alimentos (Food Craving Inventory and Night Eating Questionnaire). Si bien en última instancia queremos mejorar el funcionamiento social, reconocemos que este dominio puede mejorar más lentamente que la cognición social, lo que lo convierte en un resultado secundario en lugar de primario (y por esa razón, estamos evaluando el funcionamiento social solo al inicio y en la semana 12 ( final del tratamiento)). Incluimos la cognición no social en la batería para evaluar si los efectos del tratamiento sobre la cognición social se generalizan a otros dominios de la cognición. Un sentimiento similar subyace a nuestra inclusión de síntomas (tanto psicóticos como generales) en la batería, ya que el valor de la OT puede mejorar si puede afectar los síntomas que, en última instancia, podrían interferir con el compromiso con el tratamiento. Finalmente, incluimos la empatía por su relación con la teoría de la mente.

Administración de la sustancia de prueba y otros procedimientos durante la prueba de tratamiento: Durante la prueba de tratamiento, los sujetos se autoadministrarán los tratamientos de prueba dos veces al día; antes del desayuno y antes de la cena. Cada tratamiento consta de 6 insuflaciones (cada una de 0,1 ml) de Syntocinon Spray (Novartis), que contiene 24 unidades internacionales de OT, o una solución de placebo que contiene todos los ingredientes de Syntocinon Spray excepto OT. Los viales de tratamiento de prueba con etiquetas ciegas se dispensarán siguiendo un esquema de aleatorización permutado en bloques de 4, estratificados por género, ya que la oxitocina a menudo tiene efectos diferentes en hombres y mujeres, en animales y en humanos. Los sujetos se autoadministrarán tratamientos de prueba a partir de viales de pulverización de 60 ml (que expulsan 0,1 ml por pulverización) que inicialmente contienen 35 ml de sustancia de prueba. Cada vial contiene suficiente solución para 3 semanas de autoadministración. Los sujetos recibirán su primer vial de tratamiento de prueba justo después de que se completen las evaluaciones en la visita a la clínica Baseline. Se les instruirá en la autoadministración intranasal y el cuidado de los viales de prueba en ese momento y se les darán instrucciones por escrito sobre estos asuntos. Tomarán su primera dosis de prueba intranasal bajo la observación de enfermeras de investigación antes de salir de la clínica. Antes de salir de la clínica, a los sujetos se les entregará una tarjeta con la fecha de su cita de regreso en una semana.

Los sujetos regresarán a la clínica en los puntos de tiempo de 2, 6, 9 y 12 semanas durante el período de tratamiento. En las visitas de la semana 2 y 9, los sujetos tendrán una visita breve con un médico del estudio que evaluará los efectos secundarios, realizará un examen del estado mental, administrará la PANSS y la CGI. También se realizarán pruebas de embarazo en orina puntual en las visitas de la semana 2 y 9. En la línea de base, los puntos de tiempo de 6 y 12 semanas, los sujetos llegarán a la clínica entre las 8:00 y las 10:00 a. m., después de haber ayunado durante la noche. Antes de desayunar, se tomarán medidas de peso y signos vitales junto con muestras de sangre y orina. La sangre recolectada al inicio del estudio se usará para medir la glucosa y los lípidos séricos, y la orina se usará para detectar el embarazo en las mujeres y para detectar drogas en todos los sujetos. Las muestras de sangre y orina obtenidas a las 6 y 12 semanas se utilizarán para las mismas medidas obtenidas en la visita de selección. El electrocardiograma también se repetirá en los puntos de tiempo de 6 y 12 semanas. Antes del desayuno en las visitas de punto de tiempo de 6 y 12 semanas, los sujetos se autoadministrarán su dosis de la mañana mientras un enfermero de investigación los observa para asegurarse de que el proceso se esté realizando correctamente. Para obtener plasma para un análisis posterior de las concentraciones de OT, se extraerá sangre 40 minutos después de la dosis de prueba de la mañana en un tubo vacutainer enfriado con EDTA que se colocará inmediatamente en un baño de hielo y se centrifugará en 20 minutos. Las muestras de plasma se almacenarán a temperaturas ultrabajas. Los niveles de OT pueden reflejar la variabilidad individual en la absorción y el metabolismo de OT y serán una covariable en los análisis estadísticos.

Comenzando 50 minutos después de la dosis de prueba de la mañana (puntos de tiempo de tratamiento de 6 y 12 semanas), se volverán a administrar las medidas primarias y secundarias.

Los sujetos traerán su vial de tratamiento de prueba usado a las visitas clínicas en los puntos de tiempo de 2, 6, 9 y 12 semanas durante la prueba de tratamiento. En los puntos temporales de las semanas 2, 6 y 9, los sujetos recibirán un vial de spray intranasal de tratamiento de prueba nuevo desde el que continuarán autoadministrándose dos veces al día hasta la próxima visita. Los sujetos pueden recibir dos viales en la visita de dos semanas para garantizar que tengan suficiente medicación del estudio hasta la visita de la semana 6.

Se llamará a los sujetos durante dos días después de la visita inicial para recordarles que tomen su medicación del estudio. Luego se les llamará semanalmente para recordarles el resto del estudio (combinado con una llamada de verificación).

Plan de aleatorización: El estadístico (Dr. Hamer) generará un plan de aleatorización para aleatorizar 27 sujetos al tratamiento con TO y 27 sujetos al tratamiento con placebo utilizando PROC PLAN en la versión 9.2 de SAS. Usaremos un tamaño de bloque de 4 dentro de cada sexo para que se iguale la aleatorización de cada 4 sujetos a los dos grupos. Luego, el estadístico exportará el plan de aleatorización a una hoja de cálculo, que el administrador de datos importará como una tabla en el sistema de administración de datos del estudio.

Cuando se va a aleatorizar a un sujeto, un investigador autorizado (los sistemas de gestión de datos que diseñamos permiten diferentes niveles de funcionamiento para cada investigador) que no necesita cegarse obtendrá el número de aleatorización del sistema de gestión de datos. Este investigador autorizado luego se comunicará con el servicio de medicamentos en investigación para darles el número de aleatorización y recogerá el medicamento apropiado del servicio de medicamentos en investigación.

Fuentes de tratamientos de prueba: el Dr. Pedersen tiene una exención IND (#77,774) de la FDA para tratar a pacientes con esquizofrenia con aerosol intranasal OT obtenido de farmacias en el extranjero. La exención IND es necesaria porque el spray intranasal OT (Syntocinon Spray) no se ha comercializado en los EE. UU. desde 1997, cuando Novartis dejó que la aprobación del producto por parte de la FDA caducara por razones financieras (el producto no se recetaba con la frecuencia suficiente en este país como para justificar el costo). de mantener la aprobación de la FDA). Los viales de Syntocinon Spray (5 ml) se piden según sea necesario en una farmacia internacional. Triangle Compounding Pharmacy (Cary, NC) prepara cada vial de spray intranasal que contiene 35 ml de solución de OT decantando siete viales de Syntocinon Spray de 5 ml en un vial de spray de 60 ml. Triangle Compounding también prepara viales de spray idénticos de 60 ml que contienen 35 ml de una solución de placebo que contiene los mismos ingredientes que Syntocinon Spray excepto OT. OT en Syntocinon Spray permanece estable durante al menos 1 mes a temperatura ambiente.

Supervisión y mejora del cumplimiento: Se utilizará el cambio en el peso del vial de pulverización de 60 ml durante cada 3-4 semanas de tratamiento de prueba para controlar el cumplimiento del sujeto. Cada insuflación (0,1 ml) debe reducir el peso del vial en 0,1 gramos. Se llamará a los sujetos todos los días de la semana por la mañana para recordarles que deben tomar su tratamiento de prueba intranasal. Menos del 75 % de la disminución anticipada en el peso del vial puede ser motivo para la terminación del estudio, especialmente si ocurre más de una vez.

Supervisión de la seguridad: se obtendrán pruebas de laboratorio, electrocardiogramas y signos vitales en los puntos de tiempo de 6 y 12 semanas. Las anomalías o los eventos adversos pueden resultar en la exclusión de una mayor participación. Las escalas Barnes, Simpson-Angus y AIMS, así como una lista de verificación de efectos secundarios generales, ayudarán en la evaluación exhaustiva de los efectos secundarios.

Evaluación médica Detección: durante la visita clínica inicial y después de dar el consentimiento informado, se revisarán los antecedentes médicos y psiquiátricos de los posibles sujetos, se realizarán exámenes físicos, se realizarán electrocardiogramas y se recolectarán muestras de sangre y orina para hemograma completo, electrolitos, pruebas de función hepática/renal, TSH, glucosa, AU, prueba de embarazo y tamizaje de drogas.

Al inicio y durante el ensayo de tratamiento: se obtendrá un amplio conjunto de valores de laboratorio, electrocardiogramas y signos vitales durante las visitas a la clínica a las 6 y 12 semanas durante el período de tratamiento de prueba (las mediciones de glucosa y lípidos séricos también se obtendrán al inicio). Los sujetos habrán estado en ayunas desde la medianoche y aún no habrán tomado su dosis de prueba de la mañana cuando se les extraiga sangre y se recoja la orina poco después de llegar a las visitas clínicas de referencia, semana 6 y semana 12. Realizar pruebas de laboratorio en muestras de sangre y orina obtenidas en ayunas, en estos momentos, es óptimo para la detección rápida de los efectos negativos del tratamiento OT en la fisiología de los sujetos. También puede proporcionar información preliminar sobre la influencia de la OT en los efectos metabólicos adversos de los medicamentos antipsicóticos atípicos que la mayoría de los sujetos tomarán durante el período de estudio. Los signos vitales se repetirán 2 horas después de que los sujetos tomen su dosis de prueba intranasal matutina en los puntos de tiempo de 6 y 12 semanas. Se obtendrán pruebas de embarazo en orina al azar en la selección, al inicio y en las visitas clínicas de las semanas 2, 6, 9 y 12 durante el ensayo de tratamiento.

Medidas de cognición social (resultados primarios) La tarea de reconocimiento de emociones-40 (ER-40, Kohler et al 2004) consta de 40 rostros presentados secuencialmente en una pantalla de computadora junto con las opciones de calificar el rostro como feliz, triste, enojado, miedo o sin emoción. Utiliza imágenes faciales de diversas razas y etnias y es una medida psicométrica sólida de la cognición social en esta población clínica (Carter et al 2009).

La tarea de historias de teoría de la mente de Brüne (Brüne 2003) implica una serie de 6 conjuntos de 4 imágenes de dibujos animados que ilustran las interacciones entre dos o más personas. Se le pide al sujeto que reorganice las imágenes, inicialmente presentadas en una secuencia ilógica, en un orden que transmita una historia lógica. Se registra el período de tiempo que tarda el sujeto en completar la tarea y la precisión de la secuencia. Luego, después de que el sujeto organiza correctamente las imágenes (lo que hace el examinador si la respuesta del sujeto es incorrecta), se le hacen preguntas sobre las propias creencias de los personajes de dibujos animados y las creencias de otros personajes en los dibujos animados. Las interpretaciones del sujeto de las creencias de los personajes se califican como correctas o incorrectas.

La prueba de lectura de la mente en los ojos (Eyes Test, Baron-Cohen et al 2001) consta de 36 fotografías y se pide a los participantes que adivinen el estado mental (es decir, lo que la persona está pensando o sintiendo) de entre 4 palabras a elegir. A los participantes se les da un elemento de práctica para asegurarse de que entienden la tarea. Cada región del ojo se presenta en una tarjeta de notas o se muestra en una pantalla de computadora con los cuatro estados mentales de elección que se muestran en las cuatro esquinas de la tarjeta o pantalla de la computadora (una palabra objetivo y tres palabras de papel). No hay restricción de tiempo en la elección del estado mental. Se pone a disposición un glosario de los estados mentales si los participantes no están seguros del significado de una palabra. El rendimiento se mide por el número de rostros discriminados correctamente.

La Tarea de Confiabilidad (Adolphs et al 1998) se compone de 42 rostros de personas desconocidas. A los participantes se les mostrará cada imagen individualmente (en un monitor de computadora) y se les pedirá que califiquen cuánto confiarían en esa persona (es decir, con su dinero o su vida) en una escala de 7 puntos, que van desde -3 (muy poco confiable ) a +3 (muy confiable).

El Cuestionario de hostilidad de intenciones ambiguas (AIHQ, Combs et al 2007) se compone de 15 viñetas breves que reflejan eventos negativos que varían en intencionalidad (es decir, intenciones obvias, accidentales y ambiguas). Se les pide a los participantes que lean cada viñeta, que imaginen el escenario que le sucede a él/ella (p. ej., "Pasas junto a un grupo de adolescentes en un centro comercial y los escuchas comenzar a reír"), y que escriban la razón por la cual el otro persona (o personas) actuaron de esa manera hacia ella/él (como un medio de medir las atribuciones). Posteriormente, dos evaluadores independientes codifican esta respuesta escrita con el fin de calcular un "sesgo de hostilidad". Luego, el participante califica, en escalas de Likert, si la otra persona (o personas) realizó la acción a propósito (anclado por [1], definitivamente no, y [6], definitivamente sí), qué tan enojado lo haría sentir. (anclado por [1], nada enojado, y [5], muy enojado), y cuánto culparían a la otra persona (o personas) (anclado por [1], nada en absoluto, y [5], mucho). Finalmente, se le pide al participante que escriba cómo respondería a la situación, que luego es codificado por 2 evaluadores independientes para calcular un "índice de agresión".

Medidas de función social (resultados secundarios) La escala de niveles específicos de funcionamiento es un cuestionario de 30 ítems que recientemente se ha descubierto que es una excelente medida del funcionamiento social y general del mundo real. El cuestionario tiene 2 subsecciones de funcionamiento social (Relaciones interpersonales, Aceptabilidad social) y 2 subsecciones de habilidades de vida comunitaria (Actividades, Habilidades laborales). Una versión la completa el sujeto y otra la completa un informante, quien cumplirá con los siguientes criterios: a) no tiene un trastorno psicótico, b) sabe leer y escribir, c) conoce al sujeto desde hace al menos 1 año, y d ) pasa tiempo con el sujeto de forma regular (p. ej., asistente social, médico, familiar, cuidador). Después de dar el consentimiento informado, estos criterios se revisarán con cada posible informante. Los informantes serán compensados ​​por cada cuestionario completado. El cuestionario del informante pregunta qué tan bien conoce al participante afectado. Cada elemento se califica en una escala Likert de 5 puntos con anclas que describen la frecuencia del comportamiento y/o el nivel de independencia del paciente. Para que los informantes entiendan cada ítem del SLOF, este instrumento será administrado por un miembro del equipo de investigación al informante ya sea personalmente o, si es más conveniente, por teléfono.

La prueba de Competencia Social consta de dos juegos de roles de 90 segundos. El primer juego de roles es una conversación no estructurada en la que el cómplice de la investigación desempeña el papel de un nuevo vecino con el que se instruye al sujeto para entablar una conversación. En el segundo juego de roles, el cómplice de la investigación interpreta a un amigo molesto a quien se le indica al sujeto que intente consolar. Los juegos de roles se graban y luego se puntúan según las habilidades de conversación (p. habilidades sociales generales; afectar; contenido del habla, etc.) y la capacidad de percibir la angustia en los demás (por ejemplo, empatía emocional, empatía cognitiva). Hemos utilizado juegos de roles similares en el pasado.

Cyberball Task es un juego de lanzamiento de pelota computarizado que investiga los efectos de ser favorecido y/o marginado en cuatro necesidades fundamentales; pertenencia, control, autoestima y existencia significativa.

La Tarea de Percepción Interpersonal (IPT-15) es una tarea de video que mide la percepción no verbal. Consiste en un video de 15 escenas breves (28-122 segundos) que se emparejan con una pregunta con dos o tres posibles respuestas, lo que permite al sujeto "descifrar" algo importante sobre las personas en las escenas.

Medidas de empatía y motivación (resultados secundarios) El índice de reactividad interpersonal de empatía es una medida de autoinforme de empatía cognitiva y afectiva. El IRI consta de 28 elementos en los que los participantes califican qué tan bien los describe cada elemento utilizando una escala de cinco puntos. Los 28 ítems producen cuatro subescalas: toma de perspectiva (PT), preocupación empática (EC), fantasía (F) y angustia personal (PD). La subescala PT mide la tendencia a tomar el punto de vista de otro (p. ej., "A veces trato de entender mejor a mis amigos imaginando cómo se ven las cosas desde su perspectiva"). La subescala EC mide los sentimientos de simpatía y preocupación por los demás (p. ej., "A menudo tengo sentimientos de ternura y preocupación por las personas menos afortunadas que yo"). La subescala F mide la capacidad de imaginarse a sí mismo en el papel de un personaje ficticio en los libros (por ejemplo, "Cuando estoy leyendo una historia o novela interesante, imagino cómo me sentiría si los eventos de la historia me estuvieran pasando a mí". ). La subescala de TP mide los sentimientos personales de ansiedad y malestar en entornos interpersonales (p. ej., "Estar en una situación emocional tensa me asusta"). El IRI se ha utilizado previamente para evaluar la empatía autoinformada en personas con esquizofrenia.

Medidas cognitivas no sociales (Resultado secundario) Se administrará la Batería Repetible para la Evaluación del Estado Neuropsicológico para medir habilidades cognitivas tales como: memoria inmediata, memoria tardía, visoespacial, lenguaje y atención. La evaluación tarda entre 20 y 25 minutos en completarse y será administrada por un asistente de investigación capacitado. El RBANS nos permitirá determinar la relación entre las habilidades neurocognitivas y las habilidades cognitivas sociales, particularmente en lo que respecta a la precisión en las pruebas de teoría de la mente y la percepción de las emociones.

Medidas psiquiátricas (resultados secundarios) La Escala de síntomas positivos y negativos es una escala de 30 ítems en la que un entrevistador califica al sujeto según la gravedad de los síntomas psicóticos positivos y negativos, y los síntomas generales después de realizar una serie estándar de preguntas. Los elementos se califican en una escala de 1 (ausente) a 7 (grave) y producen cinco puntuaciones escaladas: síntomas positivos, síntomas negativos, estado de ánimo disfórico, activación y preocupación autista.

La Escala de Pensamiento de Paranoia Verde consta de dos escalas de 16 ítems para evaluar ideas de referencia social y persecución.

La escala de gravedad de impresiones clínicas globales (CGI) es una escala ampliamente utilizada en la investigación de la esquizofrenia para evaluaciones repetidas de la psicopatología global. El CGI-S es una única escala de Likert que califica la gravedad de la psicopatología en el momento de la calificación en una escala de 1 (normal, no enfermo) a 7 (muy gravemente enfermo). Los pacientes son evaluados sobre la base de la experiencia clínica total del evaluador.

La Calgary Depression Rating Scale es una medida de depresión calificada por un entrevistador para personas con esquizofrenia.

La Escala de Ansiedad Social de Liebowitz es un cuestionario que enumera 24 situaciones sociales en las que el sujeto califica (0-3) cuánto miedo/ansiedad experimentaría y cuánto evitaría cada situación (0-3).

Otras Medidas Cuestionarios de Antojos de Alimentos y Comer Nocturno. Los medicamentos antipsicóticos atípicos (que la mayoría de los sujetos tomarán) aumentan el apetito y pueden contribuir al aumento de peso. Se sabe que la oxitocina afecta la ingesta de alimentos en los animales. Por lo tanto, incluimos estas medidas que se han utilizado en estudios previos de aumento de peso/cambio en el apetito en pacientes que toman medicamentos antipsicóticos atípicos.