Tratamento com ocitocina de déficits sociais cognitivos e funcionais na esquizofrenia (OTS-12WK)

Visão geral dos procedimentos: Todos os procedimentos serão realizados no ambulatório do Centro de Pesquisa Clínica e Translacional (CTRC) dos Hospitais da UNC ou no Centro de Pesquisa Psiquiátrica da Carolina do Norte (NCPRC), um programa especializado do Centro de Excelência em Comunidade da Universidade da Carolina do Norte Saúde Mental em Raleigh, NC. Com exceção da Triagem, todas as visitas clínicas começarão entre 08:00 e 10:00 horas e os indivíduos estarão em jejum desde a meia-noite. Aproximadamente 10 minutos após o check-in na clínica, o peso e os sinais vitais dos indivíduos serão medidos, seguidos pela coleta de amostras de sangue e urina. Em seguida, será servido o café da manhã. Em intervalos regulares durante cada visita clínica, os indivíduos poderão descansar por 15 a 20 minutos. Almoço também será fornecido para os sujeitos.

Avaliação de triagem: Durante a visita clínica inicial e após o consentimento informado, os históricos psiquiátricos e médicos dos possíveis participantes serão revisados, exames físicos serão realizados, EKGs executados e sangue e urina coletados para hemograma completo (CBC), eletrólitos, função hepática/renal testes, TSH, glicose, urinálise (AU), teste de gravidez e triagem de drogas na urina (UDS). A Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV será administrada para confirmar os diagnósticos, caso não tenham sido registrados nos últimos dois anos. O WRAT será administrado para determinar a capacidade de leitura, bem como o Teste de Leitura da Mente nos Olhos (Teste dos Olhos) para determinar se os indivíduos atendem ao critério de cognição social para deficiência. Por fim, serão obtidas as classificações da PANSS e da Escala de Depressão de Calgary.

Avaliações de linha de base e tratamento nas semanas 6 e 12: todas as medidas de resultados primários e secundários serão obtidas durante as visitas clínicas na linha de base (ocorrendo dentro de 1 semana após a avaliação de triagem) e no final do estudo de tratamento (ponto de tempo de 12 semanas) . Algumas das medidas de resultado serão obtidas em uma visita clínica no ponto de tempo de 6 semanas durante o ensaio de tratamento. Os indivíduos chegarão à clínica entre 8:00 e 10:00 da manhã para cada uma dessas visitas, onde receberão café da manhã. Na linha de base, a administração das avaliações começará 10 minutos após o término do café da manhã. Nas visitas clínicas de 6 e 12 semanas, as avaliações começarão 50 minutos após a administração intranasal do tratamento de teste (que será administrado antes do café da manhã - veja os detalhes abaixo). Os resultados primários são medidas de cognição social (detalhes abaixo): reconhecimento de emoções (ER-40, Eyes Test), teoria da mente (Eyes Test, teste de Brüne), percepção social (Trustworthiness Task) e estilo de atribuição (AIHQ). Os resultados secundários (detalhes abaixo) são funcionamento social (SLOF), habilidade social (role plays), sintomas psicóticos (PANSS), paranóia (Green Paranoia Thought Scale), empatia (IRI), cognição não social (RBANS), ansiedade ( escala de ansiedade social de Liebowitz), depressão (Escala de Avaliação de Depressão de Calgary), percepção social (IPT-15) e desejo por comida (Food Craving Inventory and Night Eating Questionnaire). Embora, em última análise, desejemos melhorar o funcionamento social, reconhecemos que esse domínio pode ser mais lento para melhorar do que a cognição social, tornando-o um resultado secundário em vez de primário (e, por esse motivo, estamos avaliando o funcionamento social apenas na linha de base e na semana 12 ( fim do tratamento)). Incluímos a cognição não social na bateria para avaliar se os efeitos do tratamento na cognição social se generalizam para outros domínios da cognição. Um sentimento semelhante fundamenta nossa inclusão de sintomas (psicóticos e gerais) na bateria, pois o valor da OT pode ser aprimorado se puder afetar os sintomas que podem interferir no engajamento no tratamento. Por fim, incluímos a empatia pela relação com a teoria da mente.

Administração da substância de teste e outros procedimentos durante o teste de tratamento: Durante o teste de tratamento, os indivíduos irão auto-administrar os tratamentos de teste duas vezes ao dia; antes do café da manhã e antes do jantar. Cada tratamento consiste em 6 insuflações (cada 0,1 ml) de Syntocinon Spray (Novartis), que contém 24 unidades internacionais de OT, ou solução placebo contendo todos os ingredientes do Syntocinon Spray, exceto OT. Os frascos de tratamento de teste com rótulo cego serão dispensados ​​seguindo um esquema de randomização permutado em blocos de 4, estratificados por gênero, pois a ocitocina geralmente tem efeitos diferentes em machos e fêmeas, em animais e em humanos. Os indivíduos irão auto-administrar tratamentos de teste de frascos de spray de 60 ml (ejetando 0,1 ml por spray) contendo inicialmente 35 ml de substância de teste. Cada frasco contém solução suficiente para 3 semanas de auto-administração. Os indivíduos receberão seu primeiro frasco de tratamento de teste logo após a conclusão das avaliações na visita clínica de linha de base. Eles serão instruídos sobre a autoadministração intranasal e os cuidados com os frascos de teste naquele momento e receberão instruções por escrito sobre esses assuntos. Eles tomarão sua primeira dose de teste intranasal sob a observação de enfermeiras pesquisadoras antes de deixarem a clínica. Antes de deixar a clínica, os sujeitos receberão um cartão com a data de sua consulta de retorno em uma semana.

Os indivíduos retornarão à clínica nos pontos de tempo de 2, 6, 9 e 12 semanas durante o período de tratamento. Nas visitas de 2 e 9 semanas, os indivíduos terão uma breve visita com um clínico do estudo que avaliará os efeitos colaterais, realizará um exame do estado mental, administrará o PANSS e o CGI. Testes de gravidez de urina também serão feitos nas visitas de 2 e 9 semanas. Na linha de base, pontos de tempo de 6 e 12 semanas, os indivíduos chegarão à clínica entre 8:00 e 10:00 da manhã, tendo jejuado durante a noite. Antes de tomar o café da manhã, as medições de peso e sinais vitais serão obtidas junto com amostras de sangue e urina. O sangue coletado na linha de base será usado para medir a glicose e os lipídios séricos e a urina será usada para triagem de gravidez em mulheres e para triagem de drogas em todos os indivíduos. Amostras de sangue e urina obtidas nos pontos de tempo de 6 e 12 semanas serão usadas para as mesmas medidas obtidas na visita de triagem. O EKG também será repetido nos pontos de tempo de 6 e 12 semanas. Antes do café da manhã nas visitas pontuais de 6 e 12 semanas, os indivíduos irão auto-administrar sua dose matinal enquanto são observados por uma enfermeira pesquisadora para ter certeza de que o processo está sendo feito corretamente. Para obter plasma para análise posterior das concentrações de OT, o sangue será coletado 40 minutos após a dose de teste matinal em um tubo vacutainer de EDTA resfriado que será imediatamente colocado em um banho de gelo e centrifugado em 20 minutos. As amostras de plasma serão armazenadas em temperaturas ultrabaixas. Os níveis de OT podem refletir a variabilidade individual na absorção e metabolismo de OT e serão uma covariável em análises estatísticas.

Começando 50 minutos após a dose de teste matinal (pontos de tempo de tratamento de 6 e 12 semanas), as medidas primárias e secundárias serão readministradas.

Os indivíduos trarão seu frasco de tratamento de teste usado para as visitas clínicas nos pontos de tempo de 2, 6, 9 e 12 semanas durante o teste de tratamento. Nos pontos de tempo de 2, 6 e 9 semanas, os indivíduos receberão um novo frasco de spray intranasal de tratamento de teste a partir do qual continuarão a autoadministração duas vezes ao dia até a próxima visita. Os indivíduos podem receber dois frascos na visita de duas semanas para garantir que tenham medicação do estudo suficiente até a visita da semana 6.

Os indivíduos serão chamados por dois dias após a visita inicial para lembrá-los de tomar a medicação do estudo. Eles então serão chamados semanalmente para lembretes para o restante do estudo (combinado com a chamada de check-in).

Plano de randomização: O estatístico (Dr. Hamer) gerará um plano de randomização para randomizar 27 indivíduos para tratamento com OT e 27 indivíduos para tratamento com placebo usando PROC PLAN no SAS Versão 9.2. Usaremos um tamanho de bloco de 4 dentro de cada sexo para que a randomização de cada 4 sujeitos para os dois grupos seja igualada. O estatístico então exportará o plano de randomização para uma planilha, que o gerenciador de dados importará como uma tabela para o sistema de gerenciamento de dados do estudo.

Quando um sujeito deve ser randomizado, um investigador autorizado (os sistemas de gerenciamento de dados que projetamos permitem diferentes níveis de funcionamento para cada investigador) que não precisa ser cegado obterá o número de randomização do sistema de gerenciamento de dados. Esse investigador autorizado entrará em contato com o serviço de drogas em investigação para fornecer o número de randomização e coletará o medicamento apropriado do serviço de drogas em investigação.

Fontes de tratamentos de teste: Dr. Pedersen tem uma isenção IND (# 77.774) do FDA para tratar pacientes com esquizofrenia com spray OT intranasal obtido em farmácias estrangeiras. A isenção IND é necessária porque o spray OT intranasal (Syntocinon Spray) não é comercializado nos EUA desde 1997, quando a Novartis deixou a aprovação do produto pela FDA caducar por razões financeiras (o produto não estava sendo prescrito com frequência suficiente neste país para justificar o custo de manter a aprovação do FDA). Os frascos de Syntocinon Spray (5 ml) são encomendados conforme necessário em uma farmácia internacional. A Triangle Compounding Pharmacy (Cary, NC) prepara cada frasco de spray intranasal contendo 35 ml de solução OT decantando sete frascos de Syntocinon Spray de 5 ml em um frasco de spray de 60 ml. A Triangle Compounding também prepara frascos de spray idênticos de 60 ml contendo 35 ml de uma solução placebo que contém os mesmos ingredientes do Syntocinon Spray, exceto para OT. OT em Syntocinon Spray permanece estável por pelo menos 1 mês em temperatura ambiente.

Monitoramento e melhoria da adesão: A mudança no peso do frasco de spray de 60 ml ao longo de cada 3-4 semanas de tratamento de teste será usada para monitorar a adesão do sujeito. Cada insuflação (0,1 ml) deve diminuir o peso do frasco em 0,1 grama. Os indivíduos serão chamados todas as manhãs da semana para lembrá-los de fazer o tratamento de teste intranasal. Menos de 75% do declínio antecipado no peso do frasco pode ser motivo para o término do estudo, especialmente se ocorrer mais de uma vez.

Segurança do monitoramento: Testes laboratoriais, eletrocardiogramas e sinais vitais serão obtidos nos pontos de tempo de 6 e 12 semanas. Anormalidades ou eventos adversos podem resultar na exclusão de outras participações. As escalas de Barnes, Simpson-Angus e AIMS, bem como uma lista de verificação geral de efeitos colaterais, ajudarão na avaliação completa dos efeitos colaterais.

Avaliação médica Triagem: Durante a visita clínica inicial e após o consentimento informado, os históricos psiquiátricos e médicos dos possíveis participantes serão revisados, exames físicos serão realizados, eletrocardiogramas e sangue e urina coletados para hemograma completo, eletrólitos, testes de função hepática/renal, TSH, glicose, AU, teste de gravidez e triagem de drogas.

Na linha de base e durante o ensaio de tratamento: Um extenso conjunto de valores laboratoriais, EKGs e sinais vitais serão obtidos durante as visitas clínicas em 6 e 12 semanas durante o período de tratamento de teste (glicose sérica e medidas de lipídios também serão obtidas na linha de base). Os indivíduos estarão em jejum desde a meia-noite e ainda não terão tomado a dose de teste matinal quando o sangue for coletado e a urina coletada logo após a chegada para as consultas clínicas de linha de base, semana 6 e semana 12. A execução de testes laboratoriais em amostras de sangue e urina obtidas em jejum, nesses momentos, é ideal para a detecção rápida dos efeitos negativos do tratamento com OT na fisiologia dos indivíduos. Também pode fornecer informações preliminares sobre a influência da OT nos efeitos metabólicos adversos dos medicamentos antipsicóticos atípicos que a maioria dos indivíduos tomará durante o período do estudo. Os sinais vitais serão repetidos 2 horas após os indivíduos tomarem sua dose de teste intranasal matinal nos pontos de tempo de 6 e 12 semanas. Testes de gravidez spot na urina serão obtidos na triagem, linha de base e visitas clínicas nas semanas 2, 6, 9 e 12 durante o estudo de tratamento.

Medidas de Cognição Social (Resultados Primários) A Tarefa de Reconhecimento de Emoção-40 (ER-40, Kohler et al 2004) consiste em 40 rostos apresentados sequencialmente em uma tela de computador junto com as opções de classificação do rosto como feliz, triste, raiva, medo ou nenhuma emoção. Ele usa imagens faciais racial e etnicamente diversas e é uma medida psicometricamente sólida de cognição social nessa população clínica (Carter et al 2009).

A tarefa de histórias da teoria da mente de Brüne (Brüne 2003) envolve uma série de 6 conjuntos de 4 desenhos animados que ilustram as interações entre dois ou mais indivíduos. O sujeito é solicitado a reorganizar as imagens, inicialmente apresentadas em uma sequência ilógica, em uma ordem que transmita uma história lógica. O período de tempo que o sujeito leva para completar a tarefa e a precisão do sequenciamento é registrado. Então, depois que o sujeito organiza corretamente as imagens (o que é feito pelo examinador se a resposta do sujeito estiver incorreta), o sujeito responde a perguntas sobre as próprias crenças dos personagens de desenhos animados e as crenças de outros personagens dos desenhos animados. As interpretações do sujeito sobre as crenças dos personagens são pontuadas como corretas ou incorretas.

O teste Reading the Mind in the Eyes (Teste dos Olhos, Baron-Cohen et al 2001) consiste em 36 fotografias e os participantes são solicitados a adivinhar o estado mental (ou seja, o que a pessoa está pensando ou sentindo) dentre 4 palavras escolhidas. Os participantes recebem um item de prática para garantir que entenderam a tarefa. Cada região do olho é apresentada em um cartão de nota ou é exibida em uma tela de computador com os quatro estados mentais de escolha mostrados nos quatro cantos do cartão ou na tela do computador (uma palavra-alvo e três palavras-folha). Não há restrição de tempo na escolha do estado mental. Um glossário dos estados mentais é disponibilizado caso os participantes não tenham certeza do significado de uma palavra. O desempenho é medido pelo número de faces discriminadas corretamente.

A Tarefa de Confiabilidade (Adolphs et al 1998) é composta por 42 rostos de pessoas desconhecidas. Os participantes verão cada imagem individualmente (em um monitor de computador) e serão solicitados a avaliar o quanto eles confiariam nessa pessoa (ou seja, com seu dinheiro ou sua vida) em uma escala de 7 pontos, variando de -3 (muito pouco confiável ) a +3 (muito confiável).

O Questionário de Hostilidade de Intenções Ambíguas (AIHQ, Combs et al 2007) é composto por 15 vinhetas curtas que refletem eventos negativos que variam em intencionalidade (isto é, intenções óbvias, acidentais e ambíguas). Pede-se aos participantes que leiam cada vinheta, imaginem o cenário que está acontecendo com ele (por exemplo, "Você passa por um bando de adolescentes em um shopping e os ouve começar a rir") e escreva o motivo pelo qual o outro pessoa (ou pessoas) agiu dessa forma em relação a ela (como forma de medir atribuições). Dois avaliadores independentes subsequentemente codificam esta resposta escrita com a finalidade de computar um "viés de hostilidade". O participante então classifica, em escalas de Likert, se a outra pessoa (ou pessoas) executou a ação de propósito (ancorado por [1], definitivamente não e [6], definitivamente sim), quão zangado isso o deixaria (ancorado por [1], nada zangado e [5], muito zangado) e o quanto eles culpariam a outra pessoa (ou pessoas) (ancorado por [1], nada, e [5], muito). Finalmente, o participante é solicitado a escrever como ele/ela responderia à situação, que é posteriormente codificada por 2 avaliadores independentes para calcular um "índice de agressão".

Medidas da Função Social (Resultados Secundários) A Escala de Níveis Específicos de Funcionamento é um questionário de 30 itens que recentemente foi considerado uma excelente medida do funcionamento social e geral do mundo real. O questionário tem 2 subseções de funcionamento social (Relações Interpessoais, Aceitabilidade Social) e 2 subseções de habilidades de vida em comunidade (Atividades, Habilidades de Trabalho). Uma versão é preenchida pelo sujeito e a outra é preenchida por um informante, que atenderá aos seguintes critérios: a) não apresentar transtorno psicótico, b) ser alfabetizado, c) conhecer o sujeito há pelo menos 1 ano, e d ) passa tempo com o sujeito regularmente (por exemplo, assistente social, clínico, membro da família, cuidador). Depois de dar consentimento informado, esses critérios serão revisados ​​com cada informante em potencial. Os informantes serão compensados ​​por cada questionário preenchido. O questionário do informante pergunta o quão bem ele/ela conhece o participante afetado. Cada item é classificado em uma escala Likert de 5 pontos com âncoras que descrevem a frequência do comportamento e/ou o nível de independência do paciente. Para que os informantes entendam cada item do SLOF, este instrumento será administrado por um membro da equipe de pesquisa ao informante pessoalmente ou, se for mais conveniente, por telefone.

O teste de Competência Social consiste em duas encenações de 90 segundos. A primeira encenação é uma conversa não estruturada na qual o cúmplice da pesquisa desempenha o papel de um novo vizinho com quem o sujeito é instruído a iniciar uma conversa. Na segunda dramatização, o cúmplice da pesquisa interpreta um amigo chateado que o sujeito é instruído a tentar consolar. As dramatizações são gravadas e posteriormente pontuadas para habilidades de conversação (por exemplo, habilidades sociais gerais; afetar; conteúdo da fala, etc) e capacidade de perceber sofrimento nos outros (por exemplo, empatia emocional; empatia cognitiva). Usamos dramatizações semelhantes no passado.

O Cyberball Task é um jogo computadorizado de arremesso de bola que investiga os efeitos de ser favorecido e/ou excluído em quatro necessidades fundamentais; pertencimento, controle, auto-estima e existência significativa.

A Tarefa de Percepção Interpessoal (IPT-15) é uma tarefa de vídeo que mede a percepção não-verbal. Consiste em um vídeo de 15 cenas breves (28 a 122 segundos) acompanhadas de uma pergunta com duas ou três respostas possíveis, permitindo ao sujeito "decodificar" algo importante sobre as pessoas nas cenas.

Medidas de empatia e motivação (resultados secundários) O Índice de Reatividade Interpessoal de empatia é uma medida de autorrelato de empatia cognitiva e afetiva. O IRI consiste em 28 itens em que os participantes classificam o quão bem cada item os descreve usando uma escala de cinco pontos. Os 28 itens produzem quatro subescalas: tomada de perspectiva (PT), preocupação empática (EC), fantasia (F) e sofrimento pessoal (PD). A subescala PT mede a tendência de adotar o ponto de vista de outra pessoa (por exemplo, "às vezes tento entender melhor meus amigos imaginando como as coisas parecem da perspectiva deles"). A subescala EC mede sentimentos de simpatia e preocupação pelos outros (por exemplo, "Muitas vezes tenho sentimentos carinhosos e preocupados por pessoas menos afortunadas do que eu."). A subescala F mede a capacidade de se imaginar no papel de um personagem fictício em livros (por exemplo, "Quando estou lendo uma história ou romance interessante, imagino como me sentiria se os eventos da história estivessem acontecendo comigo". ). A subescala DP mede sentimentos pessoais de ansiedade e mal-estar em situações interpessoais (por exemplo, "Estar em uma situação emocional tensa me assusta"). O IRI foi usado anteriormente para avaliar a empatia autorreferida em indivíduos com esquizofrenia.

Medidas cognitivas não sociais (Desfecho secundário) A Bateria Repetível para Avaliação do Estado Neuropsicológico será aplicada para medir habilidades cognitivas como: memória imediata, memória atrasada, visuoespacial, linguagem e atenção. A avaliação leva cerca de 20 a 25 minutos para ser concluída e será administrada por um assistente de pesquisa treinado. O RBANS nos permitirá determinar a relação entre habilidades neurocognitivas e habilidades cognitivas sociais, particularmente no que diz respeito à precisão no teste de teoria da mente e percepção de emoções.

Medidas psiquiátricas (resultados secundários) A Escala de Sintomas Positivos e Negativos é uma escala de 30 itens na qual um entrevistador avalia o sujeito quanto à gravidade dos sintomas psicóticos positivos e negativos e sintomas gerais e gerais após fazer uma série padrão de perguntas. Os itens são classificados em uma escala de 1 (ausente) a 7 (grave) e produzem cinco pontuações escalonadas: sintomas positivos, sintomas negativos, humor disfórico, ativação e preocupação autista.

A Green Paranoia Thought Scale consiste em duas escalas de 16 itens para avaliar ideias de referência social e perseguição.

A Escala de Gravidade de Impressões Clínicas Globais (CGI) é uma escala amplamente utilizada na pesquisa de esquizofrenia para avaliações repetidas de psicopatologia global. O CGI-S é uma escala Likert única que avalia a gravidade da psicopatologia no momento da classificação em uma escala de 1 (normal, não doente) a 7 (muito gravemente doente). Os pacientes são avaliados com base na experiência clínica total do avaliador.

A Escala de Avaliação de Depressão de Calgary é uma medida de depressão avaliada por um entrevistador para indivíduos com esquizofrenia.

A Escala de Ansiedade Social de Liebowitz é um questionário que lista 24 situações sociais nas quais o sujeito classifica (0-3) quanto medo/ansiedade ele sentiria e quanto evitaria cada situação (0-3).

Outras Medidas Food Cravings e Questionários de Alimentação Noturna. Medicamentos antipsicóticos atípicos (que a maioria dos indivíduos tomará) aumentam o apetite e podem contribuir para o ganho de peso. A ocitocina é conhecida por afetar a ingestão de alimentos em animais. Portanto, estamos incluindo essas medidas que foram usadas em estudos anteriores de ganho de peso/alteração do apetite em pacientes que tomam medicamentos antipsicóticos atípicos.