IGF-I による筋肉へのグルコース取り込みと間質性 IGF-I 濃度

バックグラウンド：

健康な被験者では、肝臓はインスリンの約 50% を抽出します。 したがって、皮下に投与されたインスリンは、肝臓の門脈循環において相対的なインスリン欠乏をもたらし、末梢組織において相対的なインスリン過剰をもたらす。 対照的に、膵臓から門脈循環へのインスリンの正常な生理学的送達は、著しく高い肝臓インスリン曝露をもたらす。 GH 誘導 IGF-I 合成に対する肝インスリン曝露の重要性は、循環 IGF-I レベルが直接門脈インスリン注入によって正常化できること (1)、または腹腔内インスリン送達によってほぼ正常化できること (2) を実証する研究に由来します。 循環 IGF-I の約 80% は肝臓由来です。 脂肪、筋肉、成長板などの他の組織における IGF-I 産生の GH 誘導もインスリン依存性であるかどうかは、ヒトでは研究されていません。 局所的に生成された IGF-I は直線的な成長にとって重要ですが、循環 IGF-I はインスリン感受性にとって不可欠です (3)。 門脈インスリン欠乏症は、従来の治療を受けたT1DMの子供のGH誘導IGF-I合成と正常以下の循環IGF-Iレベルの分離をもたらします(4)。

新たに診断された T1DM では、皮下インスリン治療により循環 IGF-I が増加します (5)。 代謝制御に対する 12 週間のアジュバント IGF-I 治療の有益な効果は、従来のインスリン治療を受けた T1DM の青年で実証されました (6)。 糖尿病性腎疾患、アテローム性動脈硬化症、増殖性網膜症の病因における IGF-I の役割についての強力な証拠もあります (7、8、9)。

興味深いことに、最近の報告では、ベータ細胞再生の刺激における IGF-I の重要な役割が示唆されています (10)。 したがって、T1DM 疾患の初期段階における内因性インスリン分泌の延長における IGF-I の改善の役割は有望であると思われます。

治験責任医師らは以前に、ヒト筋肉組織からの局所 IGF-I タンパク質レベルを測定するマイクロダイアリシス アプローチを開発しました。 治験責任医師はその研究で、運動が局所 IGF-I レベルを増加させることを示すことができました。 （11、12）しかし、組織特異的なグルコース代謝に関するさらなる分析は行われませんでした。

治験責任医師の仮説は、末梢インスリン過剰の存在下で、低循環 IGF-I と代償性 GH 過剰分泌が局所 IGF-I 発現の増加をもたらし、代謝制御の悪化と微小血管合併症のリスク増加の両方を説明するというものです。

結論として、IGF-I の循環および組織特異的レベルの不均衡の修正は、1 型糖尿病 (T1DM) 患者の早期代謝制御と早期糖尿病合併症の予防の両方につながる可能性があります。

研究デザイン:

これは、T1DM の青年および若年成人 (18 ～ 23年齢）。 各被験者は 2 回研究され、無作為に IGF-1 (120 μg/kg、Increlex®、Ipsen) またはプラセボを投与されます。 グルコース制御は、2 日間の CSII (持続的皮下インスリン注入) によって最適化され、被験者は一晩絶食した後、一定の低速イン​​スリン注入を使用して肝臓のグルコース産生をブロックします。 単一のscの後。 IGF-1のボーラス、末梢グルコース処理速度に対するIGF-1の効果は、可変グルコース注入の速度に基づいて評価されます。 マイクロダイアリシスによって測定された局所筋肉 IGF-1 は、末梢グルコース処理率 (主に筋肉グルコース取り込みによって決定される) に関連します。 1型糖尿病患者は、いくつかの理由で研究されます: 1) 彼らは長期治療の標的グループです, 2) 彼らはIGF-I欠乏症であり、したがって皮下IGF-I注射の有意な効果を有する可能性がより高いです, 3) 筋肉レベル.低いかもしれないし、そうでないかもしれません。

次の評価が実行されます。

• 身長体重
• グルコース利用率（正常インスリン、正常血糖クランプ）
• 血液パラメータ: P-グルコース、成長ホルモン (GH)、IGF-1、インスリン様成長因子結合タンパク質 1-3 (IGFBP1-3)、およびグルカゴン
• マイクロダイアリシス IGF-1