収縮期心不全患者における血小板阻害

チエノピリジン抗血小板薬は、急性冠症候群 (ACS) の管理のための治療の重要な要素です。 チエノピリジン、最も一般的にはクロピドグレル、およびアスピリンによる二重抗血小板療法は、重大な有害心血管イベントを予防するために ACS の管理に広く使用されています。 このレジメンの利点にもかかわらず、多くの患者は、このレジメンを使用している間、アテローム血栓性イベントを発症し続けています。 患者間の変動性、作用の開始の遅延、およびクロピドグレルの得られる抗血小板活性を含むさまざまな理由が、再発イベントの予防における限られた有効性の潜在的な原因として説明されています。 心筋梗塞におけるプラスグレル血栓溶解療法による血小板阻害を最適化することによる治療転帰の改善を評価する試験 (TRITON-TIMI 38) では、経皮的冠動脈インターベンション (PCI) が予定されている中リスクから高リスクの ACS を有する患者で、プラスグレルによる治療が減少したことが示されました。クロピドグレルと比較した心血管イベント。

クロピドグレルは、シトクロム (CYP) P450 酵素系による 2 つの肝臓変換ステップを必要とするプロドラッグです。 CYP450 関与の必要性は、クロピドグレルで示される血小板阻害の可変応答に寄与することが知られています。 プラスグレルもチエノピリジンですが、1回の変換ステップで肝臓CYP450酵素のみを必要とし、より効率的に活性代謝物に変換されます。 したがって、プラスグレルは、クロピドグレルと比較して、はるかに強力な血小板阻害を提供します。

進行性収縮性心不全の患者は、一般に肝静脈圧が上昇しており、肝うっ血や低灌流を引き起こし、肝機能障害を引き起こす可能性があります。 肝静脈圧の上昇は、シトクロム P-450 (CYP450) 酵素系を最高濃度で含む肝小葉中心細胞に主に影響を与えます。 したがって、進行した心不全の患者は、プラスグレルと比較して、クロピドグレルの活性代謝物への変換が少なく、その後の血小板阻害が少ない可能性があります。

プラスグレルは 1 回の変換ステップで CYP450 システムを必要とするだけなので、プラスグレルで治療された心不全患者の肝うっ血の影響は限定されるはずです。 クロピドグレルとプラスグレルを比較した第 3 相多施設 TRITON-TIMI 38 試験では、選択されていない ACS を呈する患者集団において、プラスグレルがより強力な血小板阻害に起因する心血管イベントの大幅な減少を達成したことが示されました。 したがって、循環カテコールアミンが増加し、プラスグレルで治療された CYP450 システムの異常機能の可能性がある収縮期心不全患者は、クロピドグレルで治療された患者と比較して、より大きな血小板反応性阻害を達成するという仮説を前向きに検証するために、この試験を設計しました。