TKI耐性Ph白血病に対するニロチニブ/ルキソリチンブ療法の第I/II相試験

包含基準:

1. -患者は、任意の段階（CP、AP、または任意の表現型のBP）の慢性骨髄性白血病またはPh +急性リンパ芽球性白血病を患っていなければなりません。 Ph+ 染色体の確認は、診断時の PCR 検査による BCR/ABL 転写産物の存在によって置き換えることができます。
2. -患者は、イマチニブ、ダサチニブ、またはその他の治験薬を含む2つ以上の治療ラインで以前に治療を受け、抵抗性または不耐性でなければなりません。 以前にダサチニブで治療され、ダサチニブのみに耐性のあるCML-CP患者も含まれます。 -治療の最終日から研究治療の最初の投与まで、少なくとも2週間が経過している必要があります。 ニロチニブを 4 週間以上連続して投与された患者は除外されます。
3. 18歳以上である必要があります。
4. 書面によるインフォームド コンセントを提供します。
5. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2。
6. 最低余命3ヶ月以上。

7. 適切な臓器の肝臓と腎臓の機能:

   • -総ビリルビン≤1.5 x ULN。 グレード 3 未満の孤立性高ビリルビン血症 (ギルバート病など) の患者には適用されません。
   • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）がULNの2.5倍以下、または白血病が原因であると考えられる場合はULNの5.0倍以下。
   • クレアチニン≤2.5mg/dL。
   • -アルカリホスファターゼ≤2.5 x ULN;白血病が原因と見なされない限り;
   • -血清リパーゼおよびアミラーゼ≤1.5 x ULN
8. -正常な血清レベル≥LLN（正常の下限）、またはサプリメントで正常範囲内に補正された、治験薬の初回投与前のカリウム、マグネシウム、およびカルシウム;
9. -出産の可能性のある女性患者は、二重避妊法を使用することに同意し、登録前の2週間以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 男性患者は、出産の可能性のある女性と性的に活発な場合、効果的なバリア避妊法を使用する必要があります。 許容される避妊方法は、コンドーム、避妊パッチ、子宮内避妊器具、殺精子ゲルを使用した横隔膜、または外科的に滅菌された、または閉経後の性的パートナーです。 閉経後とは、月経が12ヶ月以上連続してないことと定義されています。
10. 研究者の意見では、研究手順とスケジュールを遵守する能力と意欲。

除外基準:

1. -ルキソリチニブ+ニロチニブの初回投与を受ける前の7日以内にチロシンキナーゼ阻害薬療法を受けました。ただし、ルキソリチニブ+ニロチニブの初回投与を受ける4週間前にニロチニブを中止したに違いないニロチニブを以前に投与された患者は除きます。

   -以前に投与された薬剤によるAE（脱毛症を除く）から回復していない（NCI CTCAE、v。4.03によるグレード1以上）患者。

2. 以下の他の治療を受けた患者：

   • CP および AP 患者の場合:

   ルキソリチニブ + ニロチニブの初回投与前 2 週間以内に次のいずれかを投与された:

   • ヒドロキシウレア（初回投与から7日以内）
   • アナグレリド
   • インターフェロン
   • シタラビン
   • 免疫療法

   • 他の細胞傷害性化学療法、放射線療法、または治験療法

     • BP 患者の場合:

   ルキソリチニブ + ニロチニブの初回投与前 2 週間以内に次のいずれかを投与された:

   • ヒドロキシ尿素以外の化学療法
   • アナグレリド
   • インターフェロン
   • シタラビン
   • 免疫療法

   • 他の細胞傷害性化学療法、放射線療法、または治験療法

     • Ph+ ALL患者の場合:

   ルキソリチニブ+ニロチニブの初回投与前2週間以内に以下のいずれかを受けた：

   • コルチコステロイド
   • ビンクリスチン
   • ヒドロキシウレア（初回投与から7日以内）
   • アナグレリド
   • インターフェロン
   • シタラビン
   • 免疫療法
   • 他の細胞傷害性化学療法、放射線療法、または治験療法
3. -ルキソリチニブ+ニロチニブの初回投与前60日以内に自家または同種幹細胞移植を受けた; -進行中の移植片対宿主病（GVHD）の証拠、または免疫抑制療法を必要とするGVHD。

4. 以下のいずれかの患者：

   QT延長（QTc>450ミリ秒）があるか、トルサード・ド・ポアントに関連することが知られている薬を服用しているか、QTを延長する可能性があります。

   QT延長症候群またはQT延長症候群の既往歴 持続性の重大な徐脈（50bpm未満） 登録から12か月以内に心筋梗塞を経験

5. 短期間の治療のために処方されたコルチコステロイド以外の免疫抑制剤による同時治療が必要です。
6. -以前にルキソリチニブで治療されたことがあります。
7. MCyR にある場合、CML CP の患者は除外されます。
8. MCyR にある場合、CML AP、CML BP、または Ph+ ALL の患者は除外されます。
9. -細胞診または病理学によって証明されるように、アクティブな中枢神経系（CNS）疾患があります。 否定的な腰椎穿刺が文書化されてCNSがクリアされている場合、CNS関与の病歴自体は除外されません。 臨床的な CNS 疾患がない場合、腰椎穿刺は必要ありません。
10. -CMLまたはPh + ALLとは関係のない、重大または活動的な心血管疾患または重大な出血性疾患がある。
11. 膵炎またはアルコール乱用の病歴がある。
12. 高トリグリセリド血症がコントロールされていない (トリグリセリド > 450 mg/dL)。
13. -吸収不良症候群または治験薬の吸収に影響を与える可能性のある他の胃腸疾患を患っている。

14. -治験薬を開始する前の2週間以内に骨髄予備能が不十分な患者。

    • ≤ 1000/μL である絶対好中球数 (ANC)。
    • 成長因子、血小板新生因子または血小板輸血の補助なしで、125,000/μL 未満の血小板数。
15. -血小板数の病歴が50,000 / µL未満またはANC <500 / µLの患者 骨髄増殖性疾患の治療中またはその他の理由による細胞毒性療法による治療中を除く。
16. -凝固パラメーター（PT、PTT、INR）が1.5 ULN以上の患者 治験薬を開始する前の2週間以内。
17. -TKI療法後にT315I、T315A Y253H、E255K/VまたはF359C/V変異を発症した。
18. HLA適合ドナーであり、CML治療のための同種移植に適格な患者。

19. -以下の禁止薬物のいずれかと同時に治療を受けている患者：

    • JAK阻害剤
    • -治験薬以外の治験薬。 治験薬の初回投与前の 14 日または 6 半減期のいずれか長い方以内にそのような薬剤を使用することは禁止されています。
    • CYP3A4 の強力な誘導剤および阻害剤 • HU、インターフェロン、サリドマイド、ブスルファン、レナリドマイド、アナグレリドの使用は、最初のベースライン評価の 28 日前から許可されていません。
    • 造血増殖因子受容体アゴニスト（例、エリスロポエチン（Epo）、顆粒球コロニー刺激因子（GCSF）、ロミプロスチム、エルトロンボパグ）は、脾臓のサイズの増加に関連する可能性があるため、使用してはなりません。 -成長因子は、治験薬の最初の投与を受ける前の少なくとも1か月間使用されていてはなりません。