Vaiheen I/II tutkimus nilotinibi/ruksolitinbihoidosta TKI-resistentin Ph-leukemian hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilailla on oltava krooninen myelooinen leukemia missä tahansa vaiheessa (CP, AP tai minkä tahansa fenotyypin verenpaine) tai Ph+ akuutti lymfoblastinen leukemia. Ph+-kromosomin varmistus voidaan korvata BCR/ABL-transkriptin läsnäololla PCR-testillä diagnoosin yhteydessä.
2. Potilaita on hoidettu aiemmin kahdella tai useammalla hoitolinjalla, mukaan lukien imatinibi, dasatinibi tai muu tutkimusaine, ja ne on oltava resistenttejä tai sietämättömiä. Mukana ovat myös potilaat, joilla on CML-CP ja jotka olivat aiemmin hoidettuja vain dasatinibillä ja jotka ovat resistenttejä vain sille. Viimeisestä hoitopäivästä ensimmäiseen tutkimushoitoannokseen on oltava kulunut vähintään 2 viikkoa. Potilaat, jotka ovat saaneet nilotinibia yli 4 peräkkäistä viikkoa, suljetaan pois.
3. On oltava vähintään 18-vuotias.
4. Anna kirjallinen tietoinen suostumus.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.
6. Minimi elinajanodote on 3 kuukautta tai enemmän.

7. Riittävä maksan ja munuaisten toiminta:

   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Ei koske potilaita, joilla on eristetty hyperbilirubinemia (esim. Gilbertin tauti), jonka aste on < 3;
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN tai tai ≤ 5,0 x ULN, jos katsotaan johtuvan leukemiasta.
   • Kreatiniini ≤ 2,5 mg/dl.
   • Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN, ellei sen katsota johtuvan leukemiasta;
   • Seerumin lipaasi ja amylaasi ≤ 1,5 x ULN
8. Normaalit seerumin tasot ≥ LLN (normaalin alaraja) tai korjattu normaaleihin rajoihin kaliumin, magnesiumin ja kalsiumin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta;
9. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää ja heillä on negatiivinen seerumin raskaustesti 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. Miespotilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat kondomi, ehkäisylaastari, kohdunsisäinen laite, pallea spermisidigeelillä tai seksuaalikumppani, joka on steriloitu kirurgisesti tai vaihdevuosien jälkeen. Postmenopausaalisella tarkoitetaan vähintään 12 peräkkäistä kuukautta ilman kuukautisia.
10. Kyky ja halu noudattaa tutkijan mielestä opiskelumenettelyjä ja -aikataulua.

Poissulkemiskriteerit:

1. Sai tyrosiinikinaasin estäjähoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäisen Ruxolitinib+Nilotinib-annoksen saamista, lukuun ottamatta potilaita, jotka ovat saaneet aiemmin nilotinibia ja joiden on täytynyt lopettaa nilotinibihoito 4 viikkoa ennen ensimmäisen Ruxolitinib+Nilotinib-annoksen saamista.

   Potilaat, jotka eivät ole toipuneet (> luokka 1 NCI CTCAE:n mukaan, v. 4.03) AE-tapauksista (paitsi hiustenlähtö) aiemmin annettujen aineiden vuoksi.

2. Potilaat, jotka ovat saaneet muita hoitoja seuraavasti:

   • CP- ja AP-potilaille:

   Sai minkä tahansa seuraavista 2 viikon sisällä ennen ensimmäisen Ruxolitinib + Nilotinib -annoksen saamista:

   • Hydroksiurea (7 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta)
   • anagrelidi
   • interferoni
   • sytarabiini
   • immunoterapia

   • mikä tahansa muu sytotoksinen kemoterapia, sädehoito tai tutkimushoito

     • Verenpainepotilaille:

   Sai minkä tahansa seuraavista 2 viikon sisällä ennen ensimmäisen Ruxolitinib + Nilotinib -annoksen saamista:

   • muu kemoterapia kuin hydroksiurea
   • anagrelidi
   • interferoni
   • sytarabiini
   • immunoterapia

   • mikä tahansa muu sytotoksinen kemoterapia, sädehoito tai tutkimushoito

     • Ph+ ALL -potilaille:

   saanut jonkin seuraavista 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä Ruxolitinib+Nilotinib-annosta:

   • kortikosteroidit
   • vinkristiini
   • Hydroksiurea (7 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta)
   • anagrelidi
   • interferoni
   • sytarabiini
   • immunoterapia
   • mikä tahansa muu sytotoksinen kemoterapia, sädehoito tai tutkimushoito
3. Autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto 60 päivän sisällä ennen ensimmäisen Ruxolitinib+Nilotinib-annoksen saamista; mitään näyttöä meneillään olevasta siirrännäistä isäntä vastaan ​​(GVHD) tai immunosuppressiivista hoitoa vaativasta GVHD:stä.

4. Potilaat, joilla on jokin seuraavista:

   sinulla on pidentynyt QT (QTc > 450 ms) tai käytät lääkkeitä, joiden tiedetään liittyvän Torsades de Pointes -oireyhtymään tai mahdollisesti pidentävän QT-aikaa.

   Pitkä QT-oireyhtymä tai tuttu pitkä QT-oireyhtymä. Pysyvä merkittävä bradikardia (<50 bpm) Sai sydäninfarktin 12 kuukauden sisällä rekisteröinnistä

5. Edellyttää samanaikaista hoitoa immunosuppressiivisilla aineilla, paitsi kortikosteroideilla, jotka on määrätty lyhyeksi hoitojaksoksi.
6. on aiemmin hoidettu ruxolitinibillä.
7. Potilaat, joilla on CML CP, suljetaan pois, jos he ovat MCyR:ssä.
8. Potilaat, joilla on CML AP, CML BP tai Ph+ ALL, suljetaan pois, jos he ovat MCyR:ssä.
9. Sinulla on aktiivinen keskushermostosairaus sytologian tai patologian osoittamana. Itse keskushermoston vaikutus ei ole poissulkeva, jos keskushermosto on puhdistettu dokumentoidulla negatiivisella lannepunktiolla. Kliinisen keskushermoston sairauden puuttuessa lannepunktiota ei tarvita.
10. Sinulla on merkittävä tai aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus tai merkittävä verenvuotohäiriö, joka ei liity KML:ään tai Ph+ ALL:ään.
11. Sinulla on ollut haimatulehdus tai alkoholin väärinkäyttö.
12. Sinulla on hallitsematon hypertriglyseridemia (triglyseridit > 450 mg/dl).
13. Sinulla on imeytymishäiriö tai muu maha-suolikanavan sairaus, joka voi vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen.

14. Potilaat, joilla on riittämätön luuydinreservi 2 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, kuten:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC), joka on ≤ 1000/µL.
    • Verihiutaleiden määrä, joka on < 125 000/µl ilman kasvutekijöiden, trombopoieettisten tekijöiden tai verihiutaleiden siirtoa.
15. Potilaat, joilla on aiemmin ollut verihiutaleiden määrä < 50 000/µL tai ANC < 500/µL paitsi myeloproliferatiivisen häiriön hoidon aikana tai sytotoksisella hoidolla jostain muusta syystä.
16. Potilaat, joiden hyytymisparametrit (PT, PTT, INR) ovat ≥ 1,5 ULN 2 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
17. Kehittänyt T315I-, T315A Y253H-, E255K/V- tai F359C/V-mutaation minkä tahansa TKI-hoidon jälkeen.
18. Potilaat, joilla on HLA-vastaava luovuttaja ja jotka ovat kelvollisia allogeeniseen siirtoon KML-hoitoa varten.

19. Potilasta, jota hoidetaan samanaikaisesti jollakin seuraavista kielletyistä lääkkeistä:

    • JAK-inhibiittori
    • Kaikki muut tutkimuslääkkeet kuin tutkimuslääkkeet. Tällaisten lääkkeiden käyttö 14 päivän tai 6 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta sen mukaan kumpi on pidempi
    • Voimakkaat CYP3A4:n indusoijat ja estäjät• HU:n, interferonin, talidomidin, busulfaanin, lenalidomidin, anagrelidin käyttö ei ole sallittua missään vaiheessa 28 päivää ennen ensimmäistä lähtötilanteen arviointia.
    • Hematopoieettisen kasvutekijän reseptorin agonisteja (esim. erytropoietiini (Epo), granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (GCSF), romiplostiimi, eltrombopaagi) ei saa käyttää, koska ne voivat liittyä pernan koon suurentumiseen. Kasvutekijöitä ei saa olla käytetty vähintään kuukauteen ennen tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen saamista.