Estudio de fase I/II de la terapia con nilotinib/ruxolitinb para la leucemia resistente a los inhibidores de la tirosina quinasa

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener leucemia mieloide crónica en cualquier fase (CP, AP o BP de cualquier fenotipo) o leucemia linfoblástica aguda Ph+. La confirmación del cromosoma Ph+ puede ser sustituida por la presencia de transcrito BCR/ABL por prueba de PCR en el momento del diagnóstico.
2. Los pacientes deben haber sido tratados previamente y ser resistentes o intolerantes a 2 o más líneas de tratamiento, incluidos imatinib, dasatinib u otro agente en investigación. También se incluyen los pacientes que tienen CML-CP que fueron tratados previamente con dasatinib solo y resistentes a él. Deben haber transcurrido al menos 2 semanas desde la última fecha de tratamiento hasta la primera dosis del tratamiento del estudio. Se excluirán los pacientes que hayan recibido nilotinib durante más de 4 semanas consecutivas.
3. Debe tener ≥18 años.
4. Proporcionar consentimiento informado por escrito.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Esperanza de vida mínima de 3 meses o más.

7. Funciones hepáticas y renales adecuadas de los órganos:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. No se aplica a pacientes con hiperbilirrubinemia aislada (p. ej., enfermedad de Gilbert) de grado < 3;
   • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5x ULN o ≤ 5,0 x ULN si se considera que se debe a leucemia.
   • Creatinina ≤ 2,5 mg/dL.
   • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN a menos que se considere debido a leucemia;
   • Lipasa y amilasa séricas ≤ 1,5 x LSN
8. Niveles séricos normales ≥ LLN (límite inferior de lo normal) o corregidos dentro de los límites normales con suplementos, antes de la primera dosis del medicamento del estudio, de potasio, magnesio y calcio;
9. Las pacientes en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos duales y tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil. Los métodos anticonceptivos aceptables son los preservativos, el parche anticonceptivo, el dispositivo intrauterino, el diafragma con gel espermicida o una pareja sexual esterilizada quirúrgicamente o posmenopáusica. La posmenopausia se define como al menos 12 meses consecutivos sin menstruación.
10. Capacidad y voluntad de cumplir con los procedimientos y el cronograma del estudio, a juicio del Investigador.

Criterio de exclusión:

1. Recibieron tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa dentro de los 7 días previos a recibir la primera dosis de ruxolitinib+nilotinib, con la excepción de los pacientes que recibieron previamente nilotinib que deben haber dejado de tomar nilotinib 4 semanas antes de recibir la primera dosis de ruxolitinib+nilotinib.

   Pacientes que no se han recuperado (> grado 1 según NCI CTCAE, v. 4.03) de AA (excepto alopecia) debido a agentes administrados previamente.

2. Pacientes que recibieron otras terapias de la siguiente manera:

   • Para pacientes con CP y AP:

   Recibió cualquiera de los siguientes dentro de las 2 semanas anteriores a recibir la primera dosis de Ruxolitinib + Nilotinib:

   • Hidroxiurea (dentro de los 7 días de la primera dosis)
   • anagrelida
   • interferón
   • citarabina
   • inmunoterapia

   • cualquier otra quimioterapia citotóxica, radioterapia o terapia en investigación

     • Para pacientes con PA:

   Recibió cualquiera de los siguientes dentro de las 2 semanas anteriores a recibir la primera dosis de Ruxolitinib + Nilotinib:

   • quimioterapia distinta de la hidroxiurea
   • anagrelida
   • interferón
   • citarabina
   • inmunoterapia

   • cualquier otra quimioterapia citotóxica, radioterapia o terapia en investigación

     • Para pacientes Ph+ ALL:

   Recibió cualquiera de los siguientes dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de Ruxolitinib+Nilotinib:

   • corticosteroides
   • vincristina
   • Hidroxiurea (dentro de los 7 días de la primera dosis)
   • anagrelida
   • interferón
   • citarabina
   • inmunoterapia
   • cualquier otra quimioterapia citotóxica, radioterapia o terapia en investigación
3. Se sometió a un trasplante autólogo o alogénico de células madre dentro de los 60 días anteriores a recibir la primera dosis de Ruxolitinib+Nilotinib; cualquier evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) en curso o GVHD que requiera terapia inmunosupresora.

4. Pacientes con cualquiera de los siguientes:

   Tiene un intervalo QT prolongado (QTc >450 ms) o toma medicamentos que se sabe que están asociados con Torsades de Pointes, o que pueden prolongar el intervalo QT.

   Síndrome de QT largo o antecedentes familiares de síndrome de QT largo Bradicardia significativa persistente (<50 lpm) Experimentó un infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores al registro

5. Requiere tratamiento concurrente con agentes inmunosupresores, distintos de los corticosteroides prescritos para un curso corto de terapia.
6. Haber sido tratado previamente con Ruxolitinib.
7. Se excluyen los pacientes con LMC en PC si están en MCyR.
8. Los pacientes con CML AP, CML BP o Ph+ ALL están excluidos si están en MCyR.
9. Tener una enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) como lo demuestra la citología o la patología. El antecedente en sí de afectación del SNC no es excluyente si el SNC ha sido aclarado con una punción lumbar negativa documentada. En ausencia de enfermedad clínica del SNC, no se requiere punción lumbar.
10. Tiene una enfermedad cardiovascular significativa o activa o un trastorno hemorrágico significativo no relacionado con CML o Ph+ ALL.
11. Tiene antecedentes de pancreatitis o abuso de alcohol.
12. Tiene hipertrigliceridemia no controlada (triglicéridos >450 mg/dL).
13. Tiene síndrome de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal que podría afectar la absorción del fármaco del estudio.

14. Pacientes con reserva inadecuada de médula ósea dentro de las 2 semanas previas al inicio del fármaco del estudio, como lo demuestran:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) que es ≤ 1000/µL.
    • Recuento de plaquetas < 125 000/µL sin la ayuda de factores de crecimiento, factores trombopoyéticos o transfusiones de plaquetas.
15. Pacientes con antecedentes de recuentos de plaquetas < 50 000/µL o ANC < 500/µL, excepto durante el tratamiento de un trastorno mieloproliferativo o tratamiento con terapia citotóxica por cualquier otro motivo.
16. Pacientes con parámetros de coagulación (PT, PTT, INR) ≥ 1,5 LSN en las 2 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio.
17. Desarrolló la mutación T315I, T315A Y253H, E255K/V o F359C/V después de cualquier terapia con TKI.
18. Pacientes con donante compatible con HLA y elegibles para un trasplante alogénico para el tratamiento de la LMC.

19. Paciente que esté siendo tratado simultáneamente con cualquiera de los siguientes medicamentos prohibidos:

    • inhibidor de JAK
    • Cualquier medicamento en investigación que no sean los medicamentos del estudio. Está prohibido el uso de dichos medicamentos dentro de los 14 días o 6 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
    • Inductores e inhibidores potentes de CYP3A4• El uso de HU, interferón, talidomida, busulfán, lenalidomida, anagrelida no está permitido en ningún momento a partir de los 28 días anteriores a la primera evaluación inicial.
    • Los agonistas de los receptores del factor de crecimiento hematopoyético (p. ej., eritropoyetina (Epo), factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), romiplostim, eltrombopag) no deben usarse, ya que pueden estar asociados con aumentos en el tamaño del bazo. Los factores de crecimiento no deben haberse usado durante al menos un mes antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio.