心房細動に対する早期の積極的侵襲的介入 (EARLY-AF)

心房細動 (AF) は臨床現場で見られる最も一般的な持続性不整脈であり、全人口の約 1 ～ 2% が罹患しています。 最新のガイドラインでは、洞調律を維持するための「第一選択」治療として AAD を推奨しています。 しかし、これらの薬は洞調律の維持に関しては中程度の効果しかありません。 さらに、これらの薬剤は、心臓以外の重大な副作用、ならびに催不整脈、心不全、または臓器毒性の可能性を伴います。 逆に、AAD が無効であるか、禁忌であるか、または耐えられない場合、洞調律を維持するカテーテル アブレーションの成功率は、薬物療法よりも一般に優れています。 カテーテルアブレーションが生存率を改善することは明確には証明されていませんが、症状、運動能力、生活の質の改善においては AAD よりも優れていることが示されています。

なぜ早期侵襲的介入を検討するのでしょうか? アブレーションが AAD 治療よりも優れていることを考えると、カテーテルアブレーションによる早期侵襲的介入は、AF に関連する進行性の病態生理学的および解剖学的変化を止める機会を提供すると仮定されます。 カテーテルアブレーションが選択されていない患者の死亡率に影響を与えるかどうかは明確に証明されていないが、特定の患者グループ（例: 若い患者、新たにAFと診断された患者、心不全患者など）は、アブレーションから大きな利益が得られる可能性があります。 さらに、早期の侵襲的介入により、全体的な医療利用が大幅に減少する可能性があります。

高周波 (RF) エネルギーによる「第一選択」のカテーテル アブレーション (つまり、AAD 前の初期治療として) を裏付ける証拠は有望ですが、決定的なものにはほど遠いです。 現在までに 3 つの重要な研究が実施されています。 MANTRA-PAF 研究と RAAFT 研究では、患者を第一選択のアブレーションまたは第一選択の AAD のいずれかに無作為に割り付けました。 異種のアブレーション技術にもかかわらず、これらの研究は総合的に、再発性不整脈の改善（AAD 治療と比較して AF 再発の 37% 減少）、症候性 AF の改善（AAD 治療と比較して症候性 AF の 43% 減少）、および症状の軽減を実証しました。全体的な AF 負担の軽減 (AAD 治療と比べて 50% 軽減)。 これらの以前の研究の結果は、アブレーションが第一選択治療として AAD 療法よりも効果的であることを示唆していますが、介入グループのかなりの割合の患者が不整脈の再発を経験しました。

研究デザイン - この研究は、エンドポイントの盲検判定を伴う多施設前向き非盲検ランダム化臨床試験です。 未治療の心房細動患者は、第一選択の抗不整脈療法または極低温エネルギーを使用した第一選択の心房細動アブレーションのいずれかに1:1の比率で無作為に割り付けられます。 ランダム化は、コンピューター生成シーケンスに従って並べ替えられたブロックのランダム化を使用して、隠蔽された割り当てで実行されます (Dacima、モントリオール、カナダ)。 独立した盲検統計学者がブロックのランダム化スキームを生成します。 結果は、被験者の無作為化ステータスを知らされていない職員によって判断されます。

資金提供 EARLY-AF 研究は、カナダ心不整脈ネットワークから査読済みの助成金によって資金提供されています。 さらに、この治験はメドトロニックからの無制限の助成金によってサポートされています。 資金源はこの研究の設計には何の役割も持たず、研究の実施、分析、データの解釈、または結果の提出の決定においてもいかなる役割も負いません。

研究対象者 症候性で治療歴のない 18 歳以上の AF 患者は、適格性についてスクリーニングされます。 無作為化から 24 か月以内に、少なくとも 1 回の AF エピソードを 12 誘導心電図 (ECG)、トランステレフォニック モニター (TTM)、またはホルター モニターで記録する必要があります。

介入 すべての研究参加者は、不整脈モニタリングを目的として ICM の埋め込みを受けます (Reveal LINQ™)。 ICM インプラントのタイミングは、AAD 開始後 24 時間以内 (「第一選択」AAD グループ)、アブレーション処置後 24 時間以内 (「第一選択」アブレーション グループ) です。 ICM でプログラムされたパラメーターを表 2 にまとめます。ICM がなければ試験に参加することはできません。

AAD群にランダム化された患者は、ランダム化後1週間以内に定期的（毎日）のAAD治療を開始します。 AAD 治療の使用は、地域の臨床実践に基づき、ガイドラインが推奨する発作性 AF の症候性患者の管理に従って行われます。4、5 推奨される AAD の漸増およびモニタリングのプロトコルは付録 E に記載されています。漸増段階では、ICM データが完全なAF抑制を目標に、AAD療法は最大耐用量まで漸進的に増量され、研究担当者によって週ごとに検討されます。 臨床的無効性または耐え難い副作用が発生した場合、患者がブランク期間内に留まる限り、2 回目または 3 回目の AAD への変更が行われます。 ブランキング期間が終了すると、症候性または無症候性の AF、心房粗動、または心房頻脈の再発に対する AAD 治療にさらに変更が加えられた場合、主要評価項目と見なされます。

カテーテル冷凍アブレーションに無作為に割り付けられた患者は、無作為に割り付けられてから 2 か月以内に手術を受けることになります。 アブレーションは、地域の慣例に従って意識的鎮静または全身麻酔下で実行できます。 28 mm クライオバルーン カテーテル (Arctic Front Advance、Medtronic) は、CB の中央内腔に挿入され、ガイドワイヤーとして使用される 20 mm 小径の円形マッピング カテーテルとともに、操縦可能なシースを通して LA に進められます。 例外的な状況では、医師の判断に基づいて、PV 直径が 20 mm 未満の場合、23 mm クライオバルーンが使用される場合があります。 最低 3 分間のアブレーション持続時間の冷凍アブレーションが利用されます。 60 秒以内に静脈を隔離できなかった病変（リアルタイムの PV 電位モニタリングが可能な場合）、または焼灼後 60 秒後に温度がマイナス 35 ℃未満に達した場合は、効果がないとみなして終了する必要があります（共通口を除く）。 その後、バルーンおよび/またはガイドワイヤーを再配置し、新しい病変を送達する必要があります。 PVI が達成されると、再加温段階 (+20℃まで) の後に 3 分間の「ボーナス」塗布が 1 回行われます。 オペレータがクライオバルーンの適用を少なくとも 3 回試みた後で PV (共通口を除く) を隔離できなかった場合、オペレータの裁量により、LA-PV の突破部位をターゲットとした 8 mm クライオカテーテルによる局所アブレーションが許可されます。

治療介入後の「ブランク期間」 AF アブレーション試験の結果報告に関する 2017 年の専門家の合意声明に従って、両グループに 3 か月のブランク期間が組み込まれています 19。 処置後のブランク期間の理論的根拠は、アブレーション後の最初の 3 か月間は不整脈の早期再発が一般的であるという観察に基づいており、心房性頻脈性不整脈 (AF/AFL/AT) のすべての早期再発が起こるわけではないという仮定に基づいています。 ）は後の再発につながるため、必ずしも治療の失敗を意味するわけではありません。 同様に、AAD グループの 3 か月の「ブランク期間」により、薬物の滴定と最適化が可能になります。 このグループの場合、ブランキング期間中の AAD 滴定のガイドとして、ICM データが毎週確認されます。

抗凝固療法 すべての患者は、治療ガイドラインおよび医師の裁量に従って、認識された脳卒中リスクに基づいて全身的に抗凝固療法を受けます。 経口抗凝固療法を開始するかどうかは、CCS アルゴリズムに従って脳卒中のリスクに基づいて決定されます。 65 歳未満で CHADS スコアが 0 の患者では、治療医師の裁量により、アスピリン単独療法または特異的な抗血栓療法なしが考慮される場合があります。 65 歳以上の場合、または CHADS スコアが 1 以上の場合は、OAC が強く推奨されます。 アブレーション群では、CHA2DS2-VASc ≥1 のすべての患者は、少なくとも 1 か月間、経口ビタミン K アンタゴニスト (目標 INR 2 ～ 3)、低分子量ヘパリン、または非 VKA 経口抗凝固薬による抗凝固療法を継続します。アブレーションまで、およびアブレーション後最低 3 か月以内。 その後、65 歳未満で CHADS スコアが 0 の患者については、経口抗凝固療法の中止が考慮される場合があります (上記同様)。

クロスオーバーの最小化 患者がランダム化されたグループから代替治療戦略に切り替わることを避けるために、あらゆる取り組みが行われます。 ただし、症候性不整脈の再発が記録されている患者は、不整脈イベントが90日間のブランク期間外（つまり、90日間のブランク期間外）に発生した場合、「治療戦略を変更」する可能性があります（例：AADからアブレーション、またはその逆）。 研究の主要エンドポイントを構成します）。 「クロスオーバー」は、患者がブランキング期間内に、または文書化された心房細動がない場合に治療戦略を変更した場合に定義されます。

患者がAADグループからアブレーショングループに、またはその逆に「治療戦略を変更」するには、症候性の持続性不整脈の再発がブランキング期間外に発生する必要があります。 AADグループでは、治療用量のAAD療法（フレカイニド>50mg/BID、ソタロール>80mg/BID、またはプロパフェノン>150mg/BID、またはドロネダロン>400mg/BIDとして定義される）にもかかわらず、必ず再発が起こる。 再発は、標準的な臨床実践に従って、アブレーション処置の実施を保証するのに十分な臨床的重症度である必要があります。 患者に「治療戦略の変更」を許可する前に、独立委員会が変更の根拠、投薬プロファイル（適切な AAD 投与を確保するため）、および不整脈のエピソード（臨床事象委員会によって独立して判断される）を検討します。 。 このレビューの後、事前に指定された基準が満たされた場合、治療戦略の変更が許可される場合があります。 患者がアブレーションに変更する場合、この処置は研究の追跡調査終了後に優先的に実施されるべきであるが、臨床上の必要性に基づいてより早く実施される場合もある。 実施されるアブレーション処置は、クライオバルーンベースのＰＶＩであることが好ましい（上記で概説したとおり）。

評価 すべての患者は、インデックスアブレーション処置または投薬開始後、少なくとも 12 か月間追跡調査されます。 この期間は、AF アブレーションの臨床試験における結果報告に関する 2017 年の専門家のコンセンサス ステートメントと、ほとんどの再発はアブレーション後 1 年以内に起こるという知識に基づいています。

表 3 に、計画されている訪問と手順の詳細を示します。 どちらのグループでも、治療後 1 週間後に電話があり、その後、インデックス アブレーション処置または投薬開始から 3、6、12 か月後に予定された訪問が行われます。 臨床評価と ECG は、予定されている臨床診察のたびに実行されます。 症候性心房細動を確認するために、各臨床来院時に特定の患者面接が実施されます。 疾患特有の HRQOL、一般的な HRQOL、および AF 症状スコアに関する情報は、各フォローアップ訪問時に評価されます。 さらに、医療リソースの使用に関する情報（緊急急性期治療の訪問、救急部門の訪問、入院、電気的ディオバージョン、再アブレーション、計画的/計画外のフォローアップ訪問、および薬物使用）が前向きに収集されます。

ICM からの自動送信は毎日取得されます。 さらに、ループレコーダーの患者アクティベーターを使用して症状エピソードを特定するように患者に指示しました。

主要評価項目 - 12 誘導 ECG、表面 ECG リズム ストリップ、24 時間携帯型 ECG (ホルター) モニタ、またはAAD開始またはAFアブレーション後91日目から365日目までのICM。

副次的結果は、補足付録の表 4 にリストされています。 これらの結果は、AF の進行（「持続性 AF の最初のエピソードまでの時間（>7 日）」）と AF の負担（「AF の時間の割合」）に焦点を当てており、AF の負担と医療利用の関係、および AF の関係の調査が含まれます。負担とHRQOL。