Varhainen aggressiivinen invasiivinen interventio eteisvärinän hoitoon (EARLY-AF)

Eteisvärinä (AF) on yleisin kliinisessä käytännössä havaittu jatkuva rytmihäiriö, jota esiintyy noin 1–2 %:lla koko väestöstä. Nykyaikaiset ohjeet suosittelevat AAD:itä "ensimmäisen linjan" hoitona sinusrytmin ylläpitämiseen. Näillä lääkkeillä on kuitenkin vain vaatimaton teho sinusrytmin ylläpitämisessä. Lisäksi näihin aineisiin liittyy merkittäviä ei-sydämellisiä sivuvaikutuksia, samoin kuin mahdollista rytmihäiriöitä, sydämen vajaatoimintaa tai elintoksisuutta. Sitä vastoin katetriablaation onnistumisprosentti sinusrytmin ylläpitämisessä on yleisesti parempi kuin lääkehoidon, kun AAD:t ovat olleet tehottomia, ne ovat vasta-aiheisia tai niitä ei voida sietää. Vaikka katetriablaation ei ole lopullisesti osoitettu parantavan eloonjäämistä, sen on osoitettu olevan AAD-lääkkeitä parempi oireiden, harjoituskyvyn ja elämänlaadun parantamisessa.

Miksi harkita varhaista invasiivista interventiota? Ottaen huomioon ablaation paremmuus AAD-hoitoon verrattuna, oletetaan, että varhainen invasiivinen interventio katetriablaatiolla tarjoaa mahdollisuuden pysäyttää AF:hen liittyvät etenevät patofysiologiset ja anatomiset muutokset. Vaikka katetriablaation ei ole lopullisesti osoitettu vaikuttavan valitsemattomien potilaiden kuolleisuuteen, on tiettyjä potilasryhmiä (esim. nuoremmat potilaat, äskettäin diagnosoidut AF-potilaat ja sydämen vajaatoimintaa sairastavat), jotka voivat hyötyä merkittävästi ablaatiosta. Lisäksi varhainen invasiivinen interventio voi vähentää merkittävästi terveydenhuollon yleistä käyttöä.

Todisteet, jotka tukevat "ensimmäisen linjan" katetriablaatiota (eli alkuhoitona ennen AAD:tä) radiotaajuisella (RF) energialla, ovat lupaavia, mutta kaukana lopullisista. Tähän mennessä on tehty kolme keskeistä tutkimusta. MANTRA-PAF-tutkimuksessa ja RAAFT-tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin joko ensilinjan ablaatioon tai ensimmäisen linjan AAD:iin. Erilaisista ablaatiotekniikoista huolimatta nämä tutkimukset osoittivat yhdessä parantuneen vapautumisen toistuvasta rytmihäiriöstä (37 % vähentynyt AF:n uusiutuminen vs. AAD-hoito), parantuneen vapautumisen oireenmukaisesta AF:stä (43 %:n väheneminen oireenmukaisessa AF:ssä vs. AAD-hoitoon) ja vähentyneen. AF-kuormituksessa (50 % pienempi AAD-hoitoon verrattuna). Vaikka näiden aikaisempien tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että ablaatio on tehokkaampi kuin AAD-hoito ensilinjan hoitona, merkittävä osa interventioryhmän potilaista koki rytmihäiriön uusiutumista.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU – Tutkimus on monikeskuksen prospektiivinen, avoin satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa päätepisteiden ratkaiseminen on sokkoutunutta. Hoitamatonta AF:tä sairastavat potilaat satunnaistetaan suhteessa 1:1 joko ensilinjan rytmihäiriöiden vastaiseen hoitoon tai kryotermiseen energiaan perustuvaan ensimmäisen linjan AF-ablaatioon. Satunnaistaminen suoritetaan kätketyllä allokoinnilla käyttäen permutoitua lohkosatunnaistusta tietokoneella generoidun sekvenssin mukaisesti (Dacima, Montreal, Kanada). Riippumaton, sokeutunut tilastotieteilijä luo lohkosatunnaistusjärjestelmän. Tulokset arvioivat henkilöt, jotka ovat sokeutuneet koehenkilöiden satunnaistamisen asemaan.

RAHOITUS EARLY-AF-tutkimusta rahoittaa Kanadan Cardiac Arrythmia Networkin vertaisarvioitu apuraha. Lisäksi kokeilua tukee Medtronicin rajoittamaton apuraha. Rahoituslähteillä ei ollut roolia tämän tutkimuksen suunnittelussa, eikä niillä ole roolia sen toteuttamisessa, analyyseissa, tietojen tulkinnassa tai tulosten toimittamista koskevassa päätöksessä.

TUTKIMUSPOPUULATIO Yli 18-vuotiaiden potilaiden, joilla on oireinen, aiemmin hoitamaton AF, kelpoisuus seulotaan. Vähintään yksi AF-jakso on dokumentoitava 12-kytkentäiseen EKG-sähkökardiogrammiin (EKG), transphone monitoriin (TTM) tai Holter-monitoriin 24 kuukauden kuluessa satunnaistamisesta.

INTERVENTIOT Kaikille tutkimukseen osallistuneille implantoidaan ICM rytmihäiriöiden seurantaa varten (Reveal LINQ™). ICM-istutteen ajoitus on viimeistään 24 tuntia AAD:n aloittamisen jälkeen ("ensimmäisen linjan" AAD-ryhmä) ja viimeistään 24 tunnin kuluttua ablaatiotoimenpiteestä ("ensimmäisen linjan" ablaatioryhmä). ICM:n ohjelmoidut parametrit on koottu taulukkoon 2. Kokeeseen osallistuminen ei ole mahdollista ilman ICM:ää.

AAD-ryhmään satunnaistetut potilaat aloittavat säännöllisen (päivittäisen) AAD-hoidon viikon kuluessa satunnaistamisesta. AAD-hoidon käyttö perustuu paikalliseen kliiniseen käytäntöön ja ohjeiden mukaisesti oireileville potilaille, joilla on kohtauksellinen AF.4, 5 Ehdotetut AAD-titraus- ja seurantaprotokollat ​​on esitetty liitteessä E. Titrausvaiheen aikana ICM-tiedot Tutkimushenkilöstö tarkastelee sen viikoittain, ja AAD-hoitoa titrataan asteittain suurimmalle siedetylle annokselle tavoitteena täydellinen AF-suppressio. Kliinisen tehottomuuden tai sietämättömien sivuvaikutusten ilmetessä vaihdetaan toiseen tai kolmanteen AAD:hen, mikäli potilas pysyy tyhjennysjakson sisällä. Kun tyhjennysjakso on päättynyt, kaikki muut muutokset, jotka tehdään AAD-hoitoon oireisen tai oireettoman AF:n, eteislepatuksen tai eteistakykardian uusiutumisen vuoksi, katsotaan ensisijaiseksi päätetapahtumaksi.

Katetrikryoablaatioon satunnaistetut potilaat läpikäyvät toimenpiteen 2 kuukauden kuluessa satunnaistamisesta. Ablaatio voidaan suorittaa tietoisessa sedaatiossa tai yleisanestesiassa paikallisen käytännön mukaisesti. 28 mm:n kryopallokatetri (Arctic Front Advance, Medtronic) viedään ohjattavan vaipan kautta LA:hen halkaisijaltaan 20 mm:n pyöreällä kartoituskatetrilla, joka asetetaan CB:n keskionteloon ja jota käytetään ohjauslangana. Poikkeustapauksissa 23 mm:n kryopalloa voidaan käyttää PV:n halkaisijalle < 20 mm ja lääkärin harkinnan perusteella. Käytetään kryoablaatiota, jonka ablaatio kestää vähintään 3 minuuttia. Leesioita, jotka eivät pysty eristämään laskimoa 60 sekunnissa (jos reaaliaikainen PV-potentiaalin seuranta on mahdollista) tai saavuttavat alle miinus 35 oC:n lämpötilan 60 sekunnin ablaation jälkeen, tulee katsoa tehottomiksi ja lopettaa (paitsi tavallinen ostia). Sen jälkeen pallo ja/tai ohjauslanka tulee asettaa uudelleen ja uusi leesio toimittaa. Kun PVI on saavutettu, yksittäinen 3 minuutin "bonus" toimitetaan lämmitysvaiheen jälkeen (+20oC:seen). Jos käyttäjä ei pysty eristämään PV:tä (pois lukien tavallinen ostia) vähintään 3 kryopallon käytön jälkeen, fokaalinen ablaatio 8 mm:n kryokatetrilla, joka on kohdistettu LA-PV-läpäisykohtiin, sallitaan käyttäjän harkinnan mukaan.

Terapeuttisen intervention jälkeinen "tyhjennysjakso" Vuoden 2017 asiantuntijalausunnon mukaisesti AF-ablaatiokokeiden tulosten raportoinnissa molemmille ryhmille on sisällytetty kolmen kuukauden tyhjennysjakso.19 Toimenpiteen jälkeisen sammutusjakson perustelu perustuu havaintoon, että rytmihäiriöiden varhaiset uusiutumiset ovat yleisiä ensimmäisten 3 kuukauden aikana ablaation jälkeen, ja se perustuu oletukseen, että kaikki eteisen takyarytmioiden (AF/AFL/AT) varhaiset uusiutumiset eivät ole ) johtaa myöhempään uusiutumiseen, eikä se sellaisenaan välttämättä tarkoita hoidon epäonnistumista. Vastaavasti 3 kuukauden "tyhjennysjakso" AAD-ryhmässä mahdollistaa lääkkeiden titrauksen ja optimoinnin. Tämän ryhmän ICM-tiedot tarkistetaan viikoittain AAD-titrauksen ohjaamiseksi tyhjennysjakson aikana.

Antikoagulaatio Kaikki potilaat saavat systeemistä antikoagulaatiota aivohalvausriskin perusteella hoitosuositusten ja lääkärin harkinnan mukaisesti. Päätös oraalisen antikoagulaation aloittamisesta tehdään aivohalvausriskin perusteella CCS-algoritmin mukaisesti. Alle 65-vuotiaille potilaille, joiden CHADS-pistemäärä on 0, voidaan harkita aspiriinia yksinään tai ilman spesifistä antitromboottista hoitoa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Yli 65-vuotiaille tai joiden CHADS-pistemäärä on 1 tai enemmän, OAC on erittäin suositeltavaa. Ablaatioryhmässä kaikki potilaat, joilla on CHA2DS2-VASc ≥1, pysyvät antikoaguloituina suun kautta otetuilla K-vitamiiniantagonisteilla (tavoite INR 2-3), pienimolekyylisillä hepariinilla tai ei-VKA-oraalisilla antikoagulanttilääkkeillä vähintään 1 kuukauden ajan ennen käyttöä. ablaatioon ja vähintään 3 kuukautta ablaation jälkeen. Tämän jälkeen voidaan harkita suun kautta otettavan antikoagulaation lopettamista alle 65-vuotiailla potilailla, joiden CHADS-pistemäärä on 0 (kuten yllä).

Cross-Overin minimoiminen Pyritään välttämään potilaiden siirtymistä satunnaistetusta ryhmästään vaihtoehtoiseen hoitostrategiaan. Potilaat, joilla on dokumentoitu oireenmukainen rytmihäiriön uusiutuminen, voivat kuitenkin "vaihtaa hoitostrategiaa" (esim. AAD:sta ablaatioon tai päinvastoin), jos rytmihäiriötapahtuma ilmenee 90 päivän sammutusjakson ulkopuolella (ts. muodostaa tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman). "Kiitos" määritellään, jos potilas muuttaa hoitostrategiaa sammutusjakson aikana tai jos dokumentoitua AF:tä ei ole.

Jotta potilaat voivat "vaihtaa hoitostrategian" AAD-ryhmästä ablaatioryhmään tai päinvastoin, oireisen jatkuvan rytmihäiriön uusiutumisen on tapahduttava sammutusjakson ulkopuolella. AAD-ryhmässä uusiutumisen on tapahduttava AAD-hoidon terapeuttisesta annoksesta huolimatta (määriteltynä flekainidi > 50 mg kahdesti vuorokaudessa, sotaloli > 80 mg kahdesti vuorokaudessa tai propafenoni > 150 mg kahdesti vuorokaudessa tai dronedaroni 400 mg kahdesti vuorokaudessa). Toistumisen tulee olla kliinisesti riittävän vakavia, jotta se oikeuttaa ablaatiotoimenpiteen suorittamisen tavallisen kliinisen käytännön mukaisesti. Ennen kuin potilaalle annetaan lupa "muuttaa hoitostrategiaa", riippumaton komitea tarkastelee muutoksen perusteet, lääkitysprofiilin (joka varmistetaan riittävä AAD-annostelu) ja rytmihäiriöjaksot (jotka on kliinisten tapahtumien komitea arvioinut itsenäisesti). . Tämän arvioinnin jälkeen hoitostrategian muutos voidaan sallia, jos ennalta määritellyt kriteerit täyttyvät. Jos potilas on siirtymässä ablaatioon, toimenpiteen tulisi mieluiten tapahtua tutkimuksen seurannan päätyttyä, mutta se voi tapahtua aikaisemminkin kliinisen tarpeen perusteella. Suoritettu ablaatiomenettely on edullisesti kryopallopohjainen PVI (kuten yllä on kuvattu).

ARVIOINTI Kaikkia potilaita seurataan vähintään 12 kuukauden ajan indeksiablaatiotoimenpiteen tai lääkityksen aloittamisen jälkeen. Tämä kesto perustuu vuoden 2017 asiantuntijoiden konsensuslausuntoon AF-ablaation kliinisten tutkimusten tulosten raportoinnista sekä tietoon, että useimmat uusiutumiset ilmaantuvat ensimmäisen vuoden aikana ablaation jälkeen.

Taulukossa 3 kuvataan suunnitellut vierailut ja menettelyt. Molemmille ryhmille suoritetaan viikon hoidon jälkeinen puhelinsoitto, jota seuraa suunnitellut käynnit 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua indeksiablaatiotoimenpiteestä tai lääkityksen aloittamisesta. Kliininen arviointi ja EKG suoritetaan jokaisessa suunnitellussa kliinisessä kohtaamisessa. Jokaisella kliinisellä käynnillä tehdään erityinen potilashaastattelu oireisen AF:n toteamiseksi. Tiedot sairauskohtaisesta HRQOL:sta, yleisestä HRQOL:sta ja AF-oireiden pistemäärästä arvioidaan jokaisella seurantakäynnillä. Lisäksi kerätään tietoa terveydenhuollon resurssien käytöstä prospektiivisesti (akuutihoitokäynnit, ensiapukäynnit, sairaalahoidot, kardioversiot, reablaatio ja suunnitellut/suunnitellut seurantakäynnit sekä lääkkeiden käyttö).

Automaattiset lähetykset ICM:stä saadaan päivittäin. Lisäksi olemme ohjeistaneet potilaita tunnistamaan oireelliset jaksot käyttämällä silmukanauhurin potilasaktivaattoria.

Ensisijainen tulos – Aika oireisen tai oireettoman AF:n, eteislepatuksen tai eteistakykardian (AF/AFL/AT) ensimmäiseen uusiutumiseen, joka on dokumentoitu 12-kytkentäisellä EKG:llä, pinta-EKG-rytmiliuskoilla, 24 tunnin ambulatorisella EKG-monitorilla (Holter) tai ICM päivien 91 ja 365 välillä AAD:n aloituksen tai AF-ablaation jälkeen.

Toissijaiset tulokset on lueteltu lisäliitteen taulukossa 4. Nämä tulokset keskittyvät AF:n etenemiseen ("aika ensimmäiseen jatkuvaan AF-jaksoon (>7 päivää)") ja AF-kuormaan ("% ajasta AF:ssä"), mukaan lukien AF-taakan ja terveydenhuollon käytön välisen suhteen sekä AF:n välisen suhteen tutkiminen. taakka ja HRQOL.