統合失調症患者における Toll 様受容体の炎症誘発性経路の活性化に関する研究 (PAFIP_TLR)

統合失調症は、人口の約 1% が罹患している精神疾患です。 ほとんどの患者は自律的で独立した生活を送ることが困難であり、生涯にわたって健康、経済的、社会的資源を必要とするため、患者と社会健康システムに重要な影響を与えると想定されています。

最近まで、統合失調症の病因は遺伝的要因と環境要因の組み合わせによって説明されていました。 しかし、近年、少なくとも一部の患者で統合失調症の発症と進行に免疫系が関与しているという証拠が増えています。 いくつかのインターロイキンやその他の炎症誘発性分子の増加または減少が記述されているいくつかのメタ分析が公開されていますが、統合失調症の発症と進化に関与する免疫経路はまだ不明です.

免疫系障害と非情動性精神病の発症を関連付ける最初の観察は、1 世紀前に行われ、病原体感染 (ウイルス、原生動物、またはスピロヘータ) と精神病の発生との関連が説明されています。 病原体はニューロンや脳構造に直接影響を与え、酸素や窒素のフリーラジカルの放出を増加させたり、自然免疫や適応免疫系の活性化を間接的に変化させたりします。 彼らは、この理論を支持する現在の疫学研究を発表しており、入院後に精神病性代償不全になるリスクが高まると主張している. さらに、統合失調症に関与する遺伝子の多くは、病原体の攻撃に対する防御に関与する遺伝子と一致することが知られています。

いくつかの疫学研究は、自己免疫疾患および/または慢性炎症性疾患 (腸、血管炎など) と統合失調症などのいくつかの精神障害との関連を客観的に示しており、ストレスは両方の病状の発症における最も重要な引き金要因の 1 つです。 ほとんどの場合、自己免疫疾患または慢性炎症の発症が最初の精神病エピソードに先行することを考慮すると、自己免疫反応が精神病症状の引き金になるという仮説が立てられています。 しかし、これらの研究は、統合失調症の発症または悪化におけるいくつかのインターロイキンの関与（主にインターロイキン6（IL-6）の増加）が統計的に有意であることを示していますが、インターロイキンのレベルは、心血管疾患、肥満などの他の原因によって変化する可能性があります。メタボリック・シンドローム;統合失調症患者に非常に多い状態。

自然免疫系は、さまざまな免疫細胞 (マクロファージ、マスト細胞、樹状細胞、ミクログリア、白血球など) で構成され、病原体関連分子パターン (PAMP) または損傷関連分子パターン分子 (DAMP) と呼ばれる受容系を介して認識します。細胞表面または細胞質に位置するパターン認識受容体（PRR）。 Toll 様受容体 (TLR) は、PRR の最も重要なファミリーの 1 つです。 それらは、リガンドに結合する細胞外ドメインおよび他のタンパク質複合体に結合して細胞内伝達経路を開始する他の細胞内ドメインを有する膜貫通タンパク質である。 知られている 11 の TLR の中で、統合失調症で最も研究されている TLR は TLR-4 です。 複数の研究により、TLRは人生の初期段階の神経発達中に発現し、成人期の神経発達と神経可塑性にも重要な役割を果たしていることが客観化されています。 ミクログリアは中枢神経系 (CNS) に位置する貪食細胞であり、さまざまな種類の TLR を発現することが知られています。 CNS の調節細胞としてのその役割は、TLR を開始する細胞内シグナル伝達経路を介して行われます。 活性化されたシグナル伝達経路に応じて、ミクログリアはさまざまな機能を果たします。免疫応答、神経発達、神経可塑性およびシナプス形成に積極的に関与するか、炎症誘発性サイトカインおよび神経炎症と脳神経毒性の両方に有利な酸素と窒素のフリーラジカルの生成を通じて関与します。

動物とヒトの両方におけるいくつかの疫学的および実験的研究は、出生前段階 (特に第 1 四半期) におけるウイルス、細菌、および原生動物による感染が、出生前の炎症、神経発達の異常、産科合併症、および同様の行動変化の主要な危険因子であることを示唆しています。統合失調症患者に見られるもの。 TLR は、2 つの細胞内シグナル伝達経路を介して胎児にニューロン損傷を引き起こす可能性があります。サイトカイン産生および/または抗菌因子の増加と、ミクログリアの活性化の維持です。 サイトカインの増加と、ミクログリアの持続的な活性化などの抗菌因子の両方が、酸素と窒素のフリーラジカルの蓄積を引き起こし、神経変性、壊死、および/またはアポトーシスを引き起こし、構造と脳機能の両方に変化をもたらします。子供の神経発達の正常なプロセス。 ミクログリアの過剰な活性化は、統合失調症患者の脳に見られるグルタミン酸作動性機能低下と同様に、大脳皮質、海馬、大脳基底核などの一部の脳領域のグルタミン作動性ニューロン間のシナプスの減少につながる可能性があることが知られています。 さらに、抗精神病薬の抗炎症および抗酸化特性を実証するいくつかの研究が発表されており、その有効性はドーパミン作動性受容体に対する作用によるものだけでなく (古典理論)、免疫系にも調節効果があることが示唆されています。