進行ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者におけるセリチニブ＋トラメチニブ

包含基準:

1. 年齢は18歳以上。
2. 経口投与された薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除など、吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常はありません。

3. 出産の可能性のある女性は、サイクル1の1日目の前3日以内に血清妊娠検査で陰性でなければならず、治療期間中、および研究治療の最後の投与後4か月間、効果的な避妊を使用することに同意します。

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4. -患者は、組織学的または細胞学的に確認されたステージIIIBまたはIVの非小細胞肺癌を持っている必要があります。
5. 文書化された ALK 再構成 (または第 I 相のみの ROS1 再構成) 分解蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) (腫瘍細胞の少なくとも 15% で)、または臨床試験で腫瘍サンプルまたは無細胞 DNA に対して実施される次世代シーケンシングアッセイLaboratory Improvement Amendments (CLIA) 承認済みのラボ。
6. -RECIST 1.1基準によって定義された測定可能な疾患
7. 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) 0 ～ 2 のパフォーマンス ステータス。
8. 少なくとも3か月の平均余命。
9. 以前の化学療法、免疫療法、放射線療法、または外科的処置のすべての急性毒性効果がグレード2以下に解消されている（CTCAE v 4.0）。 この基準の例外: 脱毛症の程度に関係なく、患者は治療を受けることができます。

10. 次の検査基準が満たされています。

    • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
    • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • 血小板≧75×109/L
    • プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）≤1.5 x 正常上限（ULN）
    • -血清クレアチニン≤1.5 mg / dLおよび/または計算されたクレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault式を使用）≥30 mL /分
    • アルブミン 2.5g/dL
    • -総ビリルビン≤1.5 x ULN、総ビリルビン≤3.0 x ULNまたは直接ビリルビン≤1.5 x ULNの場合に含まれる可能性のあるギルバート症候群の患者を除く
    • -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）≤2.5 x ULN; -アラニントランスアミナーゼ（ALT）≤2.5 x ULN、ASTおよびALT < 5 x ULNの場合にのみ含まれる肝転移のある患者を除く
    • -アルカリホスファターゼ（ALP）≤5.0 x ULN
    • 空腹時血糖 ≤ 175 mg/dL (≤ 9.8 mmol/L)
    • -血清アミラーゼ≤2 x ULN
    • -血清リパーゼ≤ULN

11. 患者は、セリチニブ + トラメチニブの初回投与前に、次の臨床検査値を持っているか、サプリメントで正常範囲内に補正された次の検査値を持っている必要があります。

    • カリウム
    • マグネシウム
    • リン
    • 総カルシウム（血清アルブミン補正）
12. -心エコー図（ECHO）またはマルチゲート取得スキャン（MUGA）による左室駆出率（LVEF）≧正常下限（LLN）
13. -患者は、署名されたインフォームドコンセントを理解し、提供する能力を持っています。
14. -予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の研究手順を遵守する意欲と能力。
15. 第 II 相用量拡大コホートの具体的な選択基準:

文書化されたALK再編成ステージIIIBまたはIV NSCLCおよび：

• コホート A: ALK 阻害剤による治療歴はありません (化学療法または免疫療法の前歴は認められます)。
• コホート B: クリゾチニブによる治療歴があり、RECIST 1.1 基準による疾患の進行が記録されている。
• コホート C: 第 2 世代 ALKi による前治療 (例: セリチニブ、アレクチニブ、ロラチニブ、またはブリガチニブ) および RECIST 1.1 基準による疾患進行の記録。

除外基準:

1. -セリチニブの賦形剤（微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム）のいずれかに対する既知の過敏症のある患者。
2. -患者は間質性肺疾患または間質性肺炎の病歴があり、臨床的に重大な放射線肺炎を含む（すなわち、日常生活の活動に影響を与える、または治療的介入が必要）。
3. -肺野への胸部放射線療法を受けた患者 試験治療を開始する4週間前まで、または放射線療法に関連する毒性から回復していない患者。 -他のすべての解剖学的部位（胸椎および肋骨への放射線療法を含む）について 研究治療開始の2週間前までの放射線療法または放射線療法に関連する毒性から回復していない。 -研究治療を開始する2週間前までの骨病変に対する緩和放射線療法は許可されています。
4. -過去3週間以内の以前の全身抗がん治療（化学療法、免疫療法、生物学的療法、ワクチン療法、または治験治療）、または組み合わせの最初の投与前の過去2週間以内の遅発性毒性のない化学療法。 -アジュバント設定での以前の全身治療は許可されています。

5. -患者は、臨床的に重要な、制御されていない心臓病および/または最近の心臓イベント（6か月以内）を持っています。

   • -スクリーニング前の6か月以内の不安定狭心症;
   • -スクリーニング前6か月以内の心筋梗塞;
   • 文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）;
   • -収縮期血圧（SBP）≥160 mm Hgおよび/または拡張期血圧（DBP）≥100 mm Hgによって定義される制御されていない高血圧、降圧薬の有無にかかわらず
   • -降圧薬の開始または調整は、スクリーニング前に許可されます。
   • 心室性不整脈
   • 投薬で制御されていない上室性および結節性不整脈;
   • 薬物療法で制御されていないその他の心不整脈;
   • -スクリーニング心電図（ECG）でフリデリシアの補正を使用して補正されたQT（QTcF）> 470ミリ秒
6. -患者は、胃腸（GI）機能の障害または経口投与された薬物の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患を持っています（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、または吸収不良症候群）。

7. -次の基準のいずれかを満たし、セリチニブによる治療開始の少なくとも1週間前および参加期間中、中止できない薬を受け取っている：

   • QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発する既知のリスクがある医薬品（http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfmを参照してください）
   • CYP3A4/5 の強力な阻害剤または強力な誘導剤 (http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm または http://www.druginteractioninfo.org を参照してください)
   • 主に CYP3A4/5 および/または CYP2C9 によって代謝される低治療指数の医薬品 (http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm または http://www.druginteractioninfo.org を参照してください)
   • ワルファリンナトリウム（クマジン）またはその他のクマジン由来の抗凝固剤の治療用量。 ワルファリンに由来しない抗凝固薬は許可されます（例、ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン）。
   • コルチコステロイドの用量が不安定または増加している;患者が内分泌不全または腫瘍関連症状のためにコルチコステロイドを使用している場合、用量は少なくとも5日間安定（または減少）している必要があります 試験治療の最初の投与。
   • 酵素誘発性抗けいれん薬
   • ハーブサプリメント
8. 妊娠中または授乳中 (授乳中) の女性。妊娠とは、受胎後から妊娠終了までの女性の状態と定義され、ヒト絨毛性ゴナドトロピン (hCG) 検査室検査で陽性であることが確認されています。

9. -出産の可能性のある女性は、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義されます。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

   • 完全な禁欲（これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合. 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
   • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベルの評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ。
   • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）と、精管切除後の精液中に精子が存在しないことの適切な文書。 研究の女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーがその被験者の唯一のパートナーでなければなりません。

   • 次のいずれか 2 つの組み合わせ (a+b または a+c または b+c):

     1. 経口避妊、注射または移植によるホルモン避妊法、またはホルモン膣リングや経皮ホルモン避妊など、同等の有効性（失敗率 < 1%）を有する他の形態のホルモン避妊法の使用。
     2. 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の配置。
     3. バリア避妊法: コンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬。

   経口避妊薬を使用している場合、女性は研究治療を受ける前に最低3か月間同じピルで安定している必要があります。

   女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイルを持つ自然（自然発生）無月経が 12 か月ある場合、妊娠の可能性はありません。 （例えば、適切な年齢、血管運動症状の病歴）、またはスクリーニングの少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮を受けました。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。

10. -性交中にコンドームを使用しない限り、性的に活発な男性。 3 か月間の男性患者は、この期間に子供をもうけるべきではありません。 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。
11. -患者は膵炎の病歴、または膵臓疾患によるアミラーゼまたはリパーゼの増加の病歴があります。
12. 患者は、治験責任医師の意見では、研究参加に関連するリスクを増加させる可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性がある、制御されていない真性糖尿病または精神医学的状態または実験室異常を含む、他の重度、急性、または慢性の病状を持っています。
13. -患者は、研究治療を開始する前の4週間以内に大手術（胸腔内、腹腔内、骨盤内など）​​を受けたか、そのような処置の副作用から回復していません。 ビデオ補助胸部手術（VATS）および縦隔鏡検査は大手術としてカウントされず、患者はこれらの処置の1週間以上後に研究治療を受けることができます。
14. 別の悪性腫瘍の病歴。 例外：3年間無病であった被験者、または完全に切除された非黒色腫皮膚癌の病歴を持つ被験者および/または無痛性（早期乳癌または前立腺癌）の被験者 2番目の悪性腫瘍は、研究との話し合いの後に適格です主任研究者 (PI)。
15. -網膜静脈閉塞症（RVO）の病歴
16. -症状管理のためにコルチコステロイドを必要とする症候性脳転移または軟髄膜（LM）疾患。 無症候性脳転移またはLMは研究で許可されます。
17. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（検査でクリアされたHBVおよびHCV感染の証拠がある被験者は許可されます）。