Ceritinib + Trametinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) positivo para ALK avanzado

Criterios de inclusión:

1. Edad de 18 años o más.
2. Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.

3. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 3 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante todo el período de tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

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4. Los pacientes deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB o IV confirmado histológicamente o citológicamente.
5. Reordenamiento de ALK documentado (o reordenamiento de ROS1 solo para la fase I) hibridación in situ con fluorescencia separada (FISH) (en al menos el 15 % de las células tumorales), o ensayo de secuenciación de próxima generación realizado en muestra tumoral o ADN libre de células en clínica Laboratorio aprobado por las Enmiendas de mejora de laboratorio (CLIA).
6. Enfermedad medible definida por los criterios RECIST 1.1
7. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) Estado funcional de 0-2.
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
9. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o procedimientos quirúrgicos previos a ≤ grado 2 (CTCAE v 4.0). Excepción a este criterio: se permite el ingreso al tratamiento de pacientes con cualquier grado de alopecia.

10. Se han cumplido los siguientes criterios de laboratorio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
    • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
    • Plaquetas ≥ 75 x 109/L
    • Tiempo de protrombina (PT) / índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN)
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl y/o aclaramiento de creatinina calculado (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min
    • Albúmina 2,5 g/dL
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN, excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que pueden incluirse si la bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN o la bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN
    • Aspartato transaminasa (AST) ≤ 2,5 x LSN; alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 x ULN, excepto pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si AST y ALT < 5 x ULN
    • Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5,0 x LSN
    • Glucosa plasmática en ayunas ≤ 175 mg/dL (≤ 9,8 mmol/L)
    • Amilasa sérica ≤ 2 x LSN
    • Lipasa sérica ≤ LSN

11. El paciente debe tener los siguientes valores de laboratorio o tener los siguientes valores de laboratorio corregidos con suplementos para estar dentro de los límites normales antes de la primera dosis de ceritinib + trametinib:

    • Potasio
    • Magnesio
    • Fósforo
    • Calcio total (corregido por albúmina sérica)
12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ límite inferior normal (LLN) por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA)
13. El paciente tiene la capacidad de comprender y proporcionar un consentimiento informado firmado.
14. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
15. Criterios de inclusión específicos para las cohortes de expansión de dosis de fase II:

NSCLC en estadio IIIB o IV con reordenamiento de ALK documentado y:

• Cohorte A: Sin tratamiento previo con inhibidores de ALK (se permite quimioterapia o inmunoterapia previa).
• Cohorte B: tratamiento previo con crizotinib y progresión documentada de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1.
• Cohorte C: tratamiento previo con ALKi de segunda generación (p. ceritinib, alectinib, loratinib o brigatinib) y progresión documentada de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de ceritinib (celulosa microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio).
2. El paciente tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis intersticial, incluida la neumonitis por radiación clínicamente significativa (es decir, que afecta las actividades de la vida diaria o requiere intervención terapéutica).
3. Paciente que haya recibido radioterapia torácica a campos pulmonares ≤4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o pacientes que no se hayan recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia. Para todos los demás sitios anatómicos (incluida la radioterapia en las vértebras torácicas y las costillas), radioterapia ≤2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio o no se ha recuperado de las toxicidades relacionadas con la radioterapia. Se permite la radioterapia paliativa para lesiones óseas ≤ 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
4. Tratamiento anticancerígeno sistémico previo (quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia con vacunas o tratamiento en investigación) en las últimas 3 semanas, o quimioterapia sin toxicidad retardada en las últimas 2 semanas anteriores a la primera dosis de la combinación. Se permite el tratamiento sistémico previo en el entorno adyuvante.

5. El paciente tiene una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o un evento cardíaco reciente (en los últimos 6 meses), como:

   • angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
   • infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección;
   • antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association);
   • Hipertensión no controlada definida por una Presión Arterial Sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg y/o Presión Arterial Diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva
   • se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la selección;
   • arritmias ventriculares
   • arritmias supraventriculares y nodales no controladas con medicación;
   • otra arritmia cardiaca no controlada con medicación;
   • QT corregido (QTcF) > 470 ms utilizando la corrección de Fridericia en el electrocardiograma (ECG) de detección
6. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de medicamentos administrados por vía oral (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados).

7. Recibir medicamentos que cumplan con uno de los siguientes criterios y que no se puedan suspender al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con ceritinib y durante la duración de la participación:

   • Medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes (consulte http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
   • Inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A4/5 (consulte http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm o http://www.druginteractioninfo.org)
   • Medicamentos con un índice terapéutico bajo que son metabolizados principalmente por CYP3A4/5 y/o CYP2C9 (consulte http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm o http://www.druginteractioninfo.org)
   • Dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin) o cualquier otro anticoagulante derivado de la coumadina. Se permiten los anticoagulantes no derivados de la warfarina (p. ej., dabigatrán, rivaroxabán, apixabán).
   • Dosis inestables o crecientes de corticosteroides; Si los pacientes toman corticosteroides por deficiencias endocrinas o síntomas asociados con el tumor, la dosis debe haberse estabilizado (o disminuido) durante al menos 5 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
   • Agentes anticonvulsivos inductores de enzimas
   • Suplementos de hierbas
8. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de Gonadotropina Coriónica Humana (hCG) positiva.

9. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

   • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
   • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
   • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección) con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado. Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.

   • Combinación de cualquiera de los dos de los siguientes (a+b o a+c o b+c):

     1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, el anillo vaginal hormonal o la anticoncepción hormonal transdérmica.
     2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS).
     3. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

   En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

   Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado. (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la selección. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

10. Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes varones durante 3 meses no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
11. El paciente tiene antecedentes de pancreatitis o antecedentes de aumento de la amilasa o la lipasa debido a una enfermedad pancreática.
12. El paciente tiene otras afecciones médicas graves, agudas o crónicas, incluida la diabetes mellitus no controlada o afecciones psiquiátricas o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
13. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica) en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento. La cirugía torácica asistida por video (VATS) y la mediastinoscopia no se contarán como cirugía mayor y los pacientes pueden recibir el tratamiento del estudio ≥ 1 semana después de estos procedimientos.
14. Antecedentes de otra malignidad. Excepción: Los sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o los sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado por completo y/o los sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes (cáncer de mama o cáncer de próstata en etapa temprana) son elegibles después de discutirlo con el estudio investigador principal (PI).
15. Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR)
16. Metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad leptomeníngea (LM) que requieren corticosteroides para el control de los síntomas. Se permitirán metástasis cerebrales asintomáticas o LM en el estudio.
17. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán sujetos con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC eliminada).