Церитиниб + траметиниб у пациентов с прогрессирующим ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ)

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше.
2. Способен проглатывать и удерживать лекарство, введенное перорально, и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.

3. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до первого дня цикла 1 и согласиться использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

   .

4. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого IIIB или IV стадии.
5. Документированная ALK-перестройка (или перестройка ROS1 только для фазы I), флуоресцентная гибридизация in situ с разрывом (FISH) (по крайней мере, в 15% опухолевых клеток) или анализ секвенирования следующего поколения, выполненный на образце опухоли или бесклеточной ДНК в клиническом исследовании. Лаборатория, одобренная Поправками по улучшению лаборатории (CLIA).
6. Поддающееся измерению заболевание, определяемое критериями RECIST 1.1
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2.
8. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
9. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии или хирургических процедур до степени ≤ 2 (CTCAE v 4.0). Исключение из этого критерия: к лечению допускаются пациенты с любой степенью алопеции.

10. Соблюдены следующие лабораторные критерии:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
    • Тромбоциты ≥ 75 x 109/л
    • Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤1,5 ​​x верхний предел нормы (ВГН)
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл и/или расчетный клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 30 мл/мин
    • Альбумин 2,5 г/дл
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены, если общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН
    • Аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН; аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включаются только в том случае, если АСТ и АЛТ < 5 х ВГН
    • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 5,0 x ВГН
    • Глюкоза плазмы натощак ≤ 175 мг/дл (≤ 9,8 ммоль/л)
    • Амилаза сыворотки ≤ 2 x ULN
    • Липаза сыворотки ≤ ВГН

11. Перед введением первой дозы церитиниба + траметиниба у пациента должны быть следующие лабораторные показатели или следующие лабораторные показатели должны быть скорректированы с помощью пищевых добавок, чтобы они были в пределах нормы:

    • Калий
    • Магний
    • Фосфор
    • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин)
12. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ нижнего предела нормы (НГН) по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (МУГА)
13. Пациент имеет возможность понять и предоставить подписанное информированное согласие.
14. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.
15. Конкретные критерии включения в когорты увеличения дозы фазы II:

Документально подтвержденный ALK-реаранжированный НМРЛ стадии IIIB или IV и:

• Когорта A: Предшествующая терапия ингибиторами ALK не проводилась (предварительная химиотерапия или иммунотерапия разрешены).
• Когорта B: Предшествующее лечение кризотинибом и подтвержденное прогрессирование заболевания по критериям RECIST 1.1.
• Когорта C: предшествующее лечение ALKi 2-го поколения (например, церитиниб, алектиниб, лоратиниб или бригатиниб) и подтвержденное прогрессирование заболевания по критериям RECIST 1.1.

Критерий исключения:

1. Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ церитиниба (микрокристаллическая целлюлоза, маннитол, кросповидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния).
2. У пациента в анамнезе интерстициальное заболевание легких или интерстициальный пневмонит, в том числе клинически значимый лучевой пневмонит (т. е. влияющий на повседневную активность или требующий терапевтического вмешательства).
3. Пациенты, получившие торакальную лучевую терапию легочных полей ≤4 недель до начала исследуемого лечения, или пациенты, которые не оправились от токсичности, связанной с лучевой терапией. Для всех других анатомических областей (включая лучевую терапию грудных позвонков и ребер) лучевая терапия ≤2 недель до начала исследуемого лечения или не оправилась от токсичности, связанной с лучевой терапией. Разрешена паллиативная лучевая терапия при поражениях костей ≤2 недель до начала исследуемого лечения.
4. Предшествующее системное противораковое лечение (химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, вакцинотерапия или экспериментальное лечение) в течение последних 3 недель или химиотерапия без отсроченной токсичности в течение последних 2 недель, предшествующих первой дозе комбинации. Допускается предварительное системное лечение в адъювантных условиях.

5. У пациента имеется клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или недавнее сердечное событие (в течение 6 месяцев), например:

   • нестабильная стенокардия в течение 6 мес до скрининга;
   • инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга;
   • документированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 160 мм рт.ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 100 мм рт.ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них
   • начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до скрининга;
   • желудочковые аритмии
   • наджелудочковые и узловые аритмии, не купируемые медикаментозно;
   • другая сердечная аритмия, не контролируемая лекарствами;
   • скорректированный интервал QT (QTcF) > 470 мс с использованием коррекции Фридериции на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)
6. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание перорально вводимых лекарств (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции).

7. Прием лекарств, которые соответствуют одному из следующих критериев и которые нельзя отменить по крайней мере за 1 неделю до начала лечения церитинибом и на время участия:

   • Лекарства с известным риском удлинения интервала QT или развития пируэтной тахикардии (см. http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
   • Сильные ингибиторы или сильные индукторы CYP3A4/5 (см. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm или http://www.druginteractioninfo.org)
   • Лекарства с низким терапевтическим индексом, которые в основном метаболизируются CYP3A4/5 и/или CYP2C9 (см. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm или http://www.druginteractioninfo.org)
   • Терапевтические дозы варфарина натрия (кумадина) или любого другого антикоагулянта, производного кумадина. Допускаются антикоагулянты, не являющиеся производными варфарина (например, дабигатран, ривароксабан, апиксабан).
   • Нестабильные или увеличивающиеся дозы кортикостероидов; Если пациенты принимают кортикостероиды по поводу эндокринной недостаточности или симптомов, связанных с опухолью, доза должна быть стабилизирована (или уменьшена) в течение как минимум 5 дней до первой дозы исследуемого препарата.
   • Противосудорожные средства, индуцирующие ферменты
   • Травяные добавки
8. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).

9. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

   • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
   • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
   • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга) с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте. Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.

   • Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c или b+c):

     1. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
     2. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС).
     3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

   В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.

   Женщины считаются постменопаузальными и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем. (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до скрининга. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

10. Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола в течение 3 месяцев не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
11. У пациента в анамнезе был панкреатит или повышение амилазы или липазы в анамнезе, вызванное заболеванием поджелудочной железы.
12. У пациента есть другие тяжелые, острые или хронические заболевания, включая неконтролируемый сахарный диабет, психические расстройства или отклонения лабораторных показателей, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования.
13. Пациент перенес серьезную хирургическую операцию (например, внутригрудную, внутрибрюшную или внутритазовую) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправился от побочных эффектов такой процедуры. Видеоторакальная хирургия (VATS) и медиастиноскопия не будут считаться серьезной операцией, и пациенты могут получать исследуемое лечение через ≥ 1 недели после этих процедур.
14. История другого злокачественного новообразования. Исключение: субъекты, у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, или субъекты с полной резекцией немеланомного рака кожи в анамнезе и/или субъекты с вялотекущими (ранняя стадия рака молочной железы или рак предстательной железы) вторыми злокачественными новообразованиями допускаются после обсуждения с исследованием. главный следователь (ИП).
15. Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе
16. Симптоматические метастазы в головной мозг или лептоменингиальные (LM) заболевания, требующие кортикостероидов для лечения симптомов. Бессимптомные метастазы в головной мозг или лейомиомы будут разрешены для исследования.
17. Инфекция известного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) (допускаются субъекты с лабораторными доказательствами отсутствия инфекции ВГВ и ВГС).