肺結核の成人におけるリファンピン+メロペネム+アモキシシリン/クラブラン酸の早期殺菌活性

これは、従来の薬剤感受性試験に基づいて、リファンピンに抵抗性または感受性のある結核菌に感染したヒトにおいて、メロペネム、アモキシシリン/クラブラン酸、およびリファンピンの組み合わせが十分な活性を有するかどうかを決定するための概念実証研究です。これらの方針に沿って、さらなる医薬品開発を進めることを約束します。 リファンピンは、完全には理解されていませんが、持続性結核菌の根絶に重要な役割を果たし、その結果、「リファンピン感受性」結核 (TB) の治療期間が短縮されます。 多剤耐性結核 (MDR) / 多剤耐性結核 (XDR) TB の場合、アモキシシリンを含むまたは含まないカルバペネムおよびβ-ラクタマーゼ阻害剤との合理的な組み合わせにより、リファンピンの抗結核活性を取り戻す能力は、この疾患の治療を変革する可能性があります。

この概念実証研究は、カルバペネムおよびアモキシシリン/クラブラン酸とリファンピンの組み合わせが、最小阻止濃度 (MIC) を持つ結核菌株に対していずれかの成分単独よりも大きな活性を有するという仮説に否定的な結果が反論するように設計されています。リファンピンに耐性があると考えられる範囲で。 肯定的な研究結果は、活性の標的、加水分解に対する安定性、および経口製剤に関して結核治療に最適化されたカルバペネムの開発だけでなく、すべてのレジメンコンポーネントの最適な投与戦略を特定するためのさらなる研究を促進します。

マウス、ウサギ、モルモットの組織で高レベルで発現するデヒドロペプチダーゼによるカルバペネム (および他のベータラクタム) の急速な不活化のため、結核化学療法の従来の動物モデルでは、この研究仮説を十分に検証することはできません。 ただし、すべての治験薬は食品医薬品局 (FDA) の承認を受けており、さまざまな感染症の適応症に対して承認されており、日常的に臨床で使用されており、in vitro データに基づいて提案された臨床試験を進めることが正当化されるほどの良好な安全性プロファイルを備えています。 .

この研究では、メロペネムへの曝露（アモキシシリン/クラブラン酸と組み合わせて）と初期の殺菌活性との関係も特徴付け、活性の薬物動態ドライバーと望ましい効果の薬物動態ターゲットを特定します。 これは、将来的に結核治療に利用できる可能性のある新しい経口カルバペネムの用量選択と同様に、近い将来、より実現可能なメロペネム投与戦略の特定に情報を提供します。 遊離薬物濃度が MIC を超える投与間隔の割合 (T>MIC) は、薬物動態 (PK) / 薬力学 (PD) パラメーターであり、感染症を引き起こす腸内細菌科などの一般的な急速に増殖する細菌に対するカルバペネムの有効性と最も密接に相関しています。現在承認されているメロペネム。 これらの感染症における有効性の一般的に受け入れられている目標は 40% T>MIC であり、これを達成するには 1 日複数回の投与が必要です。 この PK/PD パラメータと目標値が、倍加時間がはるかに長い結核菌感染症のカルバペネム治療に最適かどうかは不明です。 Diacon らによる試験では、メロペネム 2 グラムを 1 日 3 回とアモキシシリン/クラブラン酸を併用すると、T>MIC の中央値が 76% [90% 信頼区間 (CI): 66-93] となり、ファロペネム ナトリウム 600 mg を 1 日 3 回とアモキシシリン/クラブラン酸の結果、T>MIC は 13% (90% CI: 0-33) となり、T>MIC が結核の有効性に最も強く関連する単一のパラメーターである場合、殺菌効果の目標は 13% から 76% の間であることを示しています。 、低用量および/または頻度の低い用量（またはバイオアベイラビリティの低い経口カルバペネムの使用）でも、有意な有効性がある可能性があります。 T>MIC が有効性に関連する PK/PD パラメータでない場合、同じ総用量をより少ない頻度で投与しても、同等の有効性が維持される可能性があります。