肺結核の成人におけるリファンピン+メロペネム+アモキシシリン/クラブラン酸の早期殺菌活性
リファンピン耐性またはリファンピン感受性肺結核の成人におけるメロペネムとアモキシシリン/クラブラン酸と組み合わせたリファンピン（RIF）の初期殺菌活性の第2a相研究
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
これは、従来の薬剤感受性試験に基づいて、リファンピンに抵抗性または感受性のある結核菌に感染したヒトにおいて、メロペネム、アモキシシリン/クラブラン酸、およびリファンピンの組み合わせが十分な活性を有するかどうかを決定するための概念実証研究です。これらの方針に沿って、さらなる医薬品開発を進めることを約束します。 リファンピンは、完全には理解されていませんが、持続性結核菌の根絶に重要な役割を果たし、その結果、「リファンピン感受性」結核 (TB) の治療期間が短縮されます。 多剤耐性結核 (MDR) / 多剤耐性結核 (XDR) TB の場合、アモキシシリンを含むまたは含まないカルバペネムおよびβ-ラクタマーゼ阻害剤との合理的な組み合わせにより、リファンピンの抗結核活性を取り戻す能力は、この疾患の治療を変革する可能性があります。
この概念実証研究は、カルバペネムおよびアモキシシリン/クラブラン酸とリファンピンの組み合わせが、最小阻止濃度 (MIC) を持つ結核菌株に対していずれかの成分単独よりも大きな活性を有するという仮説に否定的な結果が反論するように設計されています。リファンピンに耐性があると考えられる範囲で。 肯定的な研究結果は、活性の標的、加水分解に対する安定性、および経口製剤に関して結核治療に最適化されたカルバペネムの開発だけでなく、すべてのレジメンコンポーネントの最適な投与戦略を特定するためのさらなる研究を促進します。
マウス、ウサギ、モルモットの組織で高レベルで発現するデヒドロペプチダーゼによるカルバペネム (および他のベータラクタム) の急速な不活化のため、結核化学療法の従来の動物モデルでは、この研究仮説を十分に検証することはできません。 ただし、すべての治験薬は食品医薬品局 (FDA) の承認を受けており、さまざまな感染症の適応症に対して承認されており、日常的に臨床で使用されており、in vitro データに基づいて提案された臨床試験を進めることが正当化されるほどの良好な安全性プロファイルを備えています。 .
この研究では、メロペネムへの曝露（アモキシシリン/クラブラン酸と組み合わせて）と初期の殺菌活性との関係も特徴付け、活性の薬物動態ドライバーと望ましい効果の薬物動態ターゲットを特定します。 これは、将来的に結核治療に利用できる可能性のある新しい経口カルバペネムの用量選択と同様に、近い将来、より実現可能なメロペネム投与戦略の特定に情報を提供します。 遊離薬物濃度が MIC を超える投与間隔の割合 (T>MIC) は、薬物動態 (PK) / 薬力学 (PD) パラメーターであり、感染症を引き起こす腸内細菌科などの一般的な急速に増殖する細菌に対するカルバペネムの有効性と最も密接に相関しています。現在承認されているメロペネム。 これらの感染症における有効性の一般的に受け入れられている目標は 40% T>MIC であり、これを達成するには 1 日複数回の投与が必要です。 この PK/PD パラメータと目標値が、倍加時間がはるかに長い結核菌感染症のカルバペネム治療に最適かどうかは不明です。 Diacon らによる試験では、メロペネム 2 グラムを 1 日 3 回とアモキシシリン/クラブラン酸を併用すると、T>MIC の中央値が 76% [90% 信頼区間 (CI): 66-93] となり、ファロペネム ナトリウム 600 mg を 1 日 3 回とアモキシシリン/クラブラン酸の結果、T>MIC は 13% (90% CI: 0-33) となり、T>MIC が結核の有効性に最も強く関連する単一のパラメーターである場合、殺菌効果の目標は 13% から 76% の間であることを示しています。 、低用量および/または頻度の低い用量（またはバイオアベイラビリティの低い経口カルバペネムの使用）でも、有意な有効性がある可能性があります。 T>MIC が有効性に関連する PK/PD パラメータでない場合、同じ総用量をより少ない頻度で投与しても、同等の有効性が維持される可能性があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Stellenbosch、南アフリカ、7505
- Task Applied Science and Stellenbosch University
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 以下のいずれかまたは両方を伴う新規または再発性肺結核：
- -少なくとも1つの治療前の喀痰サンプルで、少なくともグレード1+（国際結核肺疾患連合（IUATLD）スケール）の直接顕微鏡検査で抗酸菌陽性の喀痰
- Xpert® MTB/RIF テストによる結核菌陽性の喀痰。少なくとも 1 つの治療前の喀痰サンプルで「中」または「高」の半定量的結果
- -研究スクリーニング時の年齢が18歳以上65歳以下
- -インフォームドコンセントを提供する能力と意欲
- 体重40kg～90kg
- -研究スクリーニングの前または研究スクリーニングで30日以内に得られた検査値：
- 絶対好中球数 (ANC) > 750 細胞/mm3
- ヘモグロビン 7.0g/dL
- 血小板数 50,000/mm3
- -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3 X正常上限（ULN）
- -総ビリルビン≤2.5 X ULN
- クレアチニン < 1.5 X ULN
- HIV感染は、存在しないか存在するかのいずれかとして文書化する必要があります
- -HIV陽性の候補者のみ：100細胞/立方mm以上のCD4 +細胞数、研究スクリーニングの30日前または30日以内に実施
- -生殖能力のある女性の場合、研究スクリーニングの7日前またはその時点で血清または尿妊娠検査が陰性。 妊娠につながる可能性のある性行為に参加している女性参加者は、信頼できる非ホルモン避妊法 (コンドームまたは IUD)、または国の規制当局によって承認されている場合は別の方法 (ダイヤフラムまたは子宮頸管キャップ) を使用することに同意する必要があります。治験薬を受け取りながら、添付文書に従って使用されます。
- -最低16日間連続して入院する意思がある
- 十分な質と量の喀痰を一晩採取できること。 目安として、16 時間の採取時間で 10ml 以上とします。 ボリュームは、スクリーニング時に提供されたスポット サンプルから臨床的に推定され、最初のオーバーナイト コレクションで検証されます (再トレーニング時に繰り返すことができます)。
- Xpert® MTB/RIF の結果が喀痰に対して実施され、研究スクリーニングの 14 日前または 14 日以内に行われ、「リファンピン耐性が検出された」または「リファンピン耐性が検出されなかった」ことが示されている
除外基準:
- -研究スクリーニング前の3か月以内の結核菌に対して活性な薬物による治療。
- 授乳
- -治験薬のいずれかに対する既知のアレルギーまたは感受性
- -バルプロ酸ナトリウムまたはプロベネシドを投与されている参加者
- -カルノフスキースコア<60または全身状態が悪いため、スクリーニング時の調査官の意見では、決定的な結核治療の開始の遅延は許容できません
- -既知の現在の神経学的結核または発作性障害
- -身体検査、病歴、検査データ、または胸部X線によって決定された状態 治験責任医師の意見では、研究の安全性またはエンドポイント評価を妨害します。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：リファンピン耐性A
-リファンピン20mg / kgを1日1回（QD）、メロペネム2グラム（G）を1日3回（TID）静脈内投与する結核菌にリファンピン耐性を付与するrpoB変異が存在する参加者、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム500ミリグラム（MG） -125 MG 経口錠剤を 1 日 1 回、14 日間
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毎日20mg/kgの用量でのリファンピンの経口投与
他の名前：
1 日 3 回 2 グラムの用量での静脈内投与
他の名前：
Amx/Clv は、1 日 3 回、500 mg/125 mg の用量で経口投与されます
他の名前：
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実験的：リファンピン耐性B
-結核菌にリファンピン耐性を付与するrpoB変異が存在する参加者は、メロペネム2グラムのTID（1日3回）を静脈内投与し、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム500 MG-125 MG経口錠剤を1日1回、14日間
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1 日 3 回 2 グラムの用量での静脈内投与
他の名前：
Amx/Clv は、1 日 3 回、500 mg/125 mg の用量で経口投与されます
他の名前：
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実験的：リファンピン感受性C
-リファンピン20mg / kgを1日1回、メロペネム2グラムTID（1日3回）を静脈内投与する結核菌にリファンピン耐性を付与するrpoB変異が存在しない参加者、500 mg / 125 mgを1日3回経口投与するAmx / Clv 14日間
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毎日20mg/kgの用量でのリファンピンの経口投与
他の名前：
1 日 3 回 2 グラムの用量での静脈内投与
他の名前：
Amx/Clv は、1 日 3 回、500 mg/125 mg の用量で経口投与されます
他の名前：
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実験的：リファンピン感受性D
-結核菌にリファンピン耐性を付与する rpoB 変異が存在しない参加者は、メロペネム 2 グラムを TID で静脈内投与し、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム 500 MG-125 MG 経口錠剤を 1 日 1 回、14 日間投与します。
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1 日 3 回 2 グラムの用量での静脈内投与
他の名前：
Amx/Clv は、1 日 3 回、500 mg/125 mg の用量で経口投与されます
他の名前：
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実験的：リファンピン感受性E
-結核菌にリファンピン耐性を付与する rpoB 変異が存在しない参加者は、メロペネム 1 グラムを TID で静脈内投与し、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム 500 MG-125 MG 経口錠剤を 1 日 1 回、14 日間投与します。
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Amx/Clv は、1 日 3 回、500 mg/125 mg の用量で経口投与されます
他の名前：
1グラムを1日3回静脈内投与
他の名前：
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実験的：リファンピン感受性 F
-結核菌にリファンピン耐性を付与する rpoB 変異が存在しない参加者は、メロペネム 3 グラムを QD で静脈内投与し、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム 875 MG-125 MG 経口錠剤を 1 日 1 回、14 日間投与します。
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1日1回3グラムを静脈内投与
他の名前：
Amx/Clv は、1 日 1 回 875 mg/125 mg の用量で経口投与されます
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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コロニー形成単位数に基づく、メロペネムとアモキシシリン/クラブラン酸塩の組み合わせの、リファンピンなしの場合とリファンピンありの場合の 14 日間の早期殺菌活性 (EBA) の推定値
時間枠：14日間
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14 日間の早期殺菌活性 (EBA) (EBA0-14)。喀痰 mL あたりの log10 コロニー形成単位 (CFU) の変化率の中央値によって決定されます。
各治療群の集計された参加者データを使用して、時間通りの log10 CFU/mL 喀痰の非線形混合効果モデルが開発されました。
基本モデルは、単指数関数または双指数関数の細菌死滅関数に基づいて開発されました。
その後、共変量モデリングにより、人口動態、疾患重症度、二次薬物動態要約指数（時間 0 から最後に測定された濃度（AUC0-last）までの曲線下面積、および観察された最大血漿濃度（Cmax））、および log10 CFU/を説明するモデル パラメーター間の関係を特定します。経時的な mL 喀痰測定を実施した。
最後に、グラフ分析によってサポートされるさまざまな機能を使用して治療計画がテストされました。
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14日間
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リファンピンの AUC
時間枠：14日間
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アーム A および C のリファンピン AUC0-last
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14日間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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グレード2以上の有害事象の頻度
時間枠：研究参加者が最初の治験薬の投与を受けてから最後の治験来院まで、最大28日間
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グレード2以上の有害事象（AE）。治験参加者における望ましくない医学的出来事を構成し、必ずしもこの治療との因果関係を持たないもの。
したがって、有害事象とは、医薬品に関連するかどうかに関係なく、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない兆候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患である可能性があります。
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研究参加者が最初の治験薬の投与を受けてから最後の治験来院まで、最大28日間
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リファンピンの最小発育阻止濃度（MIC）の分布
時間枠：14日間
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薬剤耐性群におけるリファンピシンのMICの分布
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14日間
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液体培養の陽性までの時間に基づいた抗マイコバクテリア活性の推定
時間枠：14日間
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研究治療における 14 日間の治療 (EBA0-14(TTP)) にわたるマイコバクテリア増殖指示チューブ (MGIT) 液体培地における陽性までの時間の変化 (陽性までの時間)。
TTPの変化率の中央値（log10時間/日で表す）によって決定される、14日間にわたる早期殺菌活性（EBA）（EBA0～14）。
各治療群の集計された参加者データを使用して、log10 時間/日の定時遵守の非線形混合効果モデルが開発されました。
基本モデルは、単指数関数または双指数関数の細菌死滅関数に基づいて開発されました。
その後、共変量モデリングを行って、人口統計、疾患の重症度、二次薬物動態要約指数 (時間 0 から最後に測定された濃度 (AUC0-last) までの曲線の下の面積、および観察された最大血漿濃度 (Cmax))、および経時的な TTP を説明するモデル パラメーター間の関係を特定します。実施しました。
最後に、グラフ分析によってサポートされるさまざまな機能を使用して治療計画がテストされました。
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14日間
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Kelly Dooley, MD、Associate Professor of Medicine
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
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- シトクロム P-450 CYP2B6 インデューサー
- シトクロム P-450 CYP2C8 インデューサー
- シトクロム P-450 CYP2C19 インデューサー
- シトクロム P-450 CYP2C9 インデューサー
- β-ラクタマーゼ阻害剤
- リファンピン
- アモキシシリン
- メロペネム
- クラブラン酸
- クラブラン酸
- アモキシシリン-クラブラン酸カリウム配合剤
- リファマイシン
その他の研究ID番号
- IRB00119017
- FD-R-05724 (その他の助成金/資金番号：FDA OOPD)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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リファンピンの臨床試験
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