診断を強化するための小児における呼吸器感染症の試験 (TREND)

背景：呼吸器のウイルス感染症と細菌感染症は臨床的に区別するのが難しく、ウイルス感染症の子供の多くは抗生物質による不必要な治療を受けており、これが抗生物質耐性の発生と拡大に寄与しています。 したがって、特に臨床市中肺炎（CAP）が疑われる小児において、ウイルスと抗生物質を必要とする細菌感染をより適切に区別し、医療従事者の意思決定を支援する新しいポイントオブケア診断テストが必要です。抗生物質の合理的な使用を改善します。

ミクソ ウイルス耐性タンパク質 A (MxA) は、ウイルス感染の有望なバイオ マーカーですが、CAP の子供の MxA を調査した研究はありません。 プロカルシトニン (PCT) は、ストレスや全身感染に応答してタンパク質の血漿レベルが急速に上昇するため、重度の細菌感染のバイオマーカーとして使用されます。 PCT は CRP と比較して細菌感染に特異的であると報告されていますが、CAP の小児における PCT の臨床的有用性については相反するデータがあります。

小児期 CAP におけるウイルスと非定型細菌の役割はますます認識されています。 最近の研究では、百日咳菌の発生率の増加が報告されており、過去 10 年間にスウェーデンで百日咳に関連する以前は健康だった乳児が何人か死亡しています。 その結果、小児 CAP の新しい病因研究の必要性があります。

リアルタイム PCR は、現在、気道感染症の子供の呼吸器ウイルスを検出するためのゴールド スタンダードと見なされています。 それにもかかわらず、ターンアラウンドタイムは通常長く、検査結果が治療に関する意思決定に使用されることはめったにありません. 現在、いくつかの新しい抗原ベースの呼吸器感染症のポイント オブ ケア検査が市場に出回っています。その 1 つは、Multianalyte Point-of-care Antigen Detection Test System (MariPOC®) Respi です。 呼吸器合胞体ウイルス (RSV) およびインフルエンザ ウイルスに対する感度は、現在のゴールド スタンダード PCR である PCR と比較して 90% と高いですが、メタニューモ ウイルス (hMPV)、パラインフルエンザ ウイルス (PIV) などのあまり一般的ではない呼吸器ウイルスに対する感度は）、コロナウイルスとボカウイルスは十分に調査されていません。

リコンビナーゼ ポリメラーゼ増幅 (RPA) は、サーマル サイクリングを必要としない核酸増幅法です。 テスト反応は室温で実行できるため、新しい診断テストの必要性が高く、リソースが限られた環境では特に興味深い方法です。

放射線学的に確認された細菌性 CAP の長期転帰に関する研究は、この疾患が後の喘息の発症および肺機能の低下と関連していることを示しています。 小児 CAP の病因が変化し続けていることを考えると、小児 CAP の長期合併症に関する新しい研究が必要です。

全体的な目的:

TREND 研究の全体的な目的は、5 歳未満の臨床的 CAP の小児における細菌およびウイルスの病因の鑑別診断を改善することです。

具体的な目的:

• ウイルス CAP の MxA の診断精度を評価する (サブスタディ I)
• CAPの子供の病因を研究する（サブスタディII）
• 呼吸器系ウイルスの検出について、MariPOC® Respi テストと PCR の感度と特異性を評価する (サブスタディ III)
• 呼吸器ウイルスの検出のための新しいRPAベースのポイントオブケアテストとPCRの感度と特異性を評価する（サブスタディIV）
• CAPの子供の長期合併症を評価する（サブスタディV）

研究デザイン:

TREND 研究は、ストックホルムの Sachs' Children and Youth Hospital の救急部門で、無症候性コントロールを備えた臨床 CAP の子供を対象とした病院ベースの前向き観察研究です。

症例定義 WHO 基準による臨床的 CAP の 1 ～ 59 か月の小児。

気管支拡張薬チャレンジ:

即効性気管支拡張剤による吸入は、PERCH 研究チームが示唆するように、WHO 臨床 CAP 基準の特異性を改善するために、喘鳴および引き込みのある子供に投与されます。 気管支拡張薬チャレンジ後に解決された図面は記録されますが、サブ分析でこれらの患者を除外できる除外基準とは見なされません。

コントロール定義:

Sachs' Children and Youth Hospital で軽度の整形外科疾患または軽度の外科疾患の治療を受けている 1 ～ 59 か月の小児。 コントロールの両親は、登録後1〜2週間で電子メール/電話で連絡を受け、子供が呼吸器症状を発症したかどうかを尋ねられます。 マッチングは行われませんが、年齢と季節の調整が分析で実行されます。

サンプリング：

毛細血管血液サンプルおよび鼻咽頭スワブ/吸引物は、すべての研究対象から収集されます。

微生物学的および生化学分析:

MariPOC® Respi およびリアルタイム PCR 分析 (検出: 16 の呼吸器系ウイルス、肺炎連鎖球菌、百日咳菌、パラ百日咳菌、肺炎マイコプラズマ) が実行されます。

生化学分析:

血清MxA、プロカルシトニン、およびCRPレベルが分析されます。

研究変数:

研究対象に関する情報、兄弟の数、病気の日数、現在の症状、予防接種、抗生物質治療、投薬、基礎疾患、喘息の遺伝、以前の入院、最近の海外滞在、アレルギー、喫煙、最近の海外旅行、最近の体調不良者との接触に関する情報個人、母乳育児、就学前、両親の出自、社会経済的地位は、以前の研究に基づいた標準化されたアンケートを通じて収集されます。

臨床パラメーターは、PERCHの研究プロトコルに沿って、患者のスクリーニング/登録を担当する研究担当医師によって登録されます。 PERCH プロトコルに含まれる臨床パラメーターの一部は、スウェーデンのコンテキストでは非常にまれであり、症例報告フォームの過負荷を避けるために、これらは含める際に体系的に登録されません。 ただし、これらの症状に関する情報は、医療記録から遡及的に収集されます。 一部の臨床パラメーターは、救急ユニットで定期的に複数回記録されます。 これらの場合、登録までの緊急ユニットでの訪問中の最も極端な値（最高の脈拍/呼吸数/体温/その他および最低の末梢酸素飽和度）が記録されます。 入院、滞在期間、放射線検査、定期的な臨床検査、微生物学的および化学的分析、治療、退院診断、および合併症に関する情報は、医療記録から遡及的に収集されます。

すべての研究対象は、以前の予防接種に関する情報を収集するために、全国予防接種登録簿にリンクされます。 長期合併症の評価を可能にするために、ICD-10 および処方薬に従って退院診断を収集するために、研究対象者は National Patient Register、National Death Register、および National Prescription Drug Register にもリンクされます。

疾患の分類:

病因は、上記の研究におけるさまざまな微生物学的検査の臨床的意義に基づいて、可能性が高いまたは決定的なものとして分類されます。 TREND では、推定病因と決定的な病因の組み合わせがメイン分析で使用されますが、決定的な病因を持つ子供はサブ分析で個別に評価されます。

決定的なウイルス感染:

• インフルエンザ、RSウイルス、メタニューモウイルスまたはパラインフルエンザウイルスのPCR陽性

ウイルス感染の可能性:

• アデノウイルスのPCR陽性
• コロナウイルス、ライノウイルス、ボカウイルスまたはエンテロウイルスの PCR 陽性かつ CRP <20 かつ 24 時間以上の発熱が報告されている。

確定的な細菌感染:

• 血液または胸膜液中の細菌血液培養陽性
• 胸膜液中の肺炎球菌抗原検査陽性

細菌感染の可能性:

• CRP >80 (子供 ≤ 2 歳) / >120 (子供 2-5 歳) AND/OR
• -X線または超音波での膿胸の放射線学的証拠 AND/OR
• 胸部 X 線での大きな密な浸潤または大葉硬化

確定的な非定型細菌感染症:

• 陽性 PCR 百日咳菌またはパラ百日咳菌

非定型細菌感染の可能性:

• PCR陽性 M. pneumoniae

未定:

• 上記の基準を満たさないケース

ウイルスと細菌の混合感染:

• ウイルス感染と細菌感染の両方の基準を満たす子供

長期合併症の分類:

長期合併症（喘息および入院が必要な呼吸器感染症の数）は、全国患者登録簿にリンクすることにより、研究完了から3年、7年、および10年後に評価されます。 喘息は、J45 の ICD-10 診断、または処方薬登録簿によると、吸入ステロイド、ベータ 2 アゴニストまたはロイコトリエン拮抗薬の 3 回以上の処方として分類されます。

電力計算:

サンプルサイズの計算のために、研究者は、細菌性CAP/コントロールの場合と比較して、ウイルス性CAPの場合のMxAレベルの評価に焦点を当てました(研究I)。 1 つはウイルス CAP 対 細菌 CAP、もう 1 つはウイルス CAP 対コントロールの 2 つの検出力計算を行いました。 次の仮定が行われました。

グループ間の 500µg/l の MxA レベルの差は、臨床的に重要であると見なされました。 MxAに関する以前の研究に基づいて、ウイルスCAPおよび細菌CAP /コントロールの場合、それぞれ1000および300の標準偏差が想定されました。

80% の検出力で 0.05 (両側) のアルファ レベルを使用し、ノンパラメトリック テストと多変量解析を考慮してさらに 20% を追加すると、各グループ (ウイルス CAP、細菌 CAP、およびコントロール) の 42 人の子供は、必要とされる。

含まれる症例の十分な数がウイルス性および細菌性 CAP の TREND 定義を満たすことを保証するために、ウイルス性および細菌性 CAP の割合 (TREND 定義) が、X 線で検証された CAP を持つスウェーデンの子供を評価した以前の研究で計算されました。 これにより、ウイルス性および細菌性 CAP の有病率は、それぞれ 45% および 14% と推定されました。 したがって、300 のケースと 42 のコントロールがそれぞれウイルスと細菌の CAP を持つケースの十分なコレクションを確保するために必要になります。 研究者はまた、ウイルス性 CAP の症例と、PCR によって 1 つまたは複数のウイルスが陽性であると検査された対照とを比較したいと考えています。 私たちの以前の研究では、無症候性の子供の 35.4% が 1 つまたは複数のウイルス陽性でした。 十分な数のウイルス陽性対照を含めるために、研究者は、300 の症例と 119 の対照 (42/0.354=119) を TREND 研究に含めることを目指しています。

倫理的配慮：

調査は、ヘルシンキ宣言の最新版、個人の尊重の基本原則（第 8 条）、自己決定権、情報に基づいた決定を下す権利（第 20 条、第 21 条、および第 22 条）に従って実施されます。 ) 研究への参加に関して、最初と研究の過程の両方。

意義：

TREND プロジェクトから得られた知見は、臨床的 CAP の子供たちのケアを改善するための重要なステップとなる可能性があります。 患者に近い鑑別診断の改善は、合理的な抗生物質の使用と不必要な抗生物質治療の減少の前提条件です。 急性呼吸器感染症を引き起こす病原体の診断がさらに改善されれば、子供の世話をする方法や社会でのより良い監視について親にアドバイスすることが容易になります。