향상된 진단을 위한 어린이의 호흡기 감염 시험 (TREND)

배경: 호흡기 바이러스 및 세균 감염은 임상적으로 구분이 어렵고, 바이러스 감염에 걸린 많은 어린이들이 불필요한 항생제 치료를 받으며, 이는 항생제 내성 발생 및 확산에 기여한다. 따라서 특히 임상 지역사회획득폐렴(CAP)이 의심되는 소아에서 항생제가 필요한 박테리아 감염과 바이러스를 더 잘 구별하여 의료 종사자의 의사 결정을 돕는 새로운 현장 진단 테스트가 필요합니다. 합리적인 항생제 사용을 개선합니다.

Myxovirus resistance protein A(MxA)는 바이러스 감염에 대한 유망한 바이오마커이지만 CAP가 있는 어린이의 MxA를 조사한 연구는 없습니다. 프로칼시토닌(PCT)은 스트레스 및 전신 감염에 대한 반응으로 단백질이 혈장 수준에서 급격히 증가하기 때문에 중증 세균 감염에 대한 바이오마커로 사용됩니다. PCT는 CRP에 비해 세균 감염에 더 특이적인 것으로 보고되었지만 CAP 소아에서 PCT의 임상적 유용성에 대해서는 상충되는 데이터가 있습니다.

어린 시절 CAP에서 바이러스와 비정형 박테리아의 역할이 점차 인식되고 있습니다. 최근 연구에 따르면 B. pertussis의 발병률이 증가하고 있으며 지난 10년 동안 스웨덴에서 백일해와 관련된 이전에 건강한 영아에서 몇 건의 사망이 있었습니다. 따라서 소아 CAP에 대한 새로운 병인학적 연구가 필요하다.

실시간 PCR은 현재 호흡기 감염이 있는 어린이의 호흡기 바이러스 검출을 위한 표준으로 간주됩니다. 그럼에도 불구하고 일반적으로 소요 시간이 길고 검사 결과가 치료에 관한 의사 결정에 사용되는 경우는 거의 없습니다. 현재 시장에는 호흡기 감염에 대한 몇 가지 새로운 항원 기반 현장 진료 테스트가 있으며, 그 중 하나는 Multianalyte Point-of-care Antigen Detection Test System(MariPOC®) Respi입니다. 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 및 인플루엔자 바이러스에 대한 민감도는 현행 골드 스탠다드 PCR인 PCR에 비해 90%로 높지만, 메타뉴모바이러스(hMPV), 파라인플루엔자 바이러스(PIV) 등 덜 흔한 호흡기 바이러스에 대한 민감도는 ), 코로나바이러스와 보카바이러스는 충분히 조사되지 않았습니다.

RPA(Recombinase Polymerase Amplification)는 열 순환이 필요하지 않은 핵산 증폭 방법입니다. 테스트 반응은 실온에서 수행할 수 있으므로 새로운 진단 테스트의 필요성이 높은 리소스 제한 설정에 특히 흥미로운 방법입니다.

방사선학적으로 확인된 박테리아 CAP의 장기 결과에 대한 연구는 이 질병이 이후 천식 발병 및 폐 기능 감소와 관련이 있음을 나타냅니다. 소아 CAP의 병인이 지속적으로 변화함에 따라 소아 CAP의 장기 합병증에 대한 새로운 연구가 필요하다.

전반적인 목표:

TREND 연구의 전반적인 목표는 임상 CAP가 있는 5세 미만 어린이의 세균 및 바이러스 병인의 감별 진단을 개선하는 것입니다.

구체적인 목표:

• 바이러스 CAP에 대한 MxA의 진단 정확도 평가(하위 연구 I)
• CAP 아동의 병인 연구(하위 연구 II)
• 호흡기 바이러스 검출을 위한 MariPOC® Respi 검사 대 PCR의 민감도 및 특이도 평가(하위 연구 III)
• 호흡기 바이러스 검출을 위한 새로운 RPA 기반 현장 검사 대 PCR의 민감도 및 특이도 평가(하위 연구 IV)
• CAP 아동의 장기 합병증 평가(하위 연구 V)

연구 설계:

TREND 연구는 스톡홀름에 있는 Sachs' Children and Youth 병원의 응급실에서 무증상 통제가 있는 임상 CAP가 있는 어린이에 대한 병원 기반의 전향적 관찰 연구입니다.

사례 정의 WHO 기준에 따른 임상 CAP가 있는 1-59개월 아동.

기관지확장제 챌린지:

PERCH 연구 팀이 제안한 WHO 임상 CAP 기준의 특이성을 개선하기 위해 쌕쌕거림과 움츠림이 있는 어린이에게 속효성 기관지확장제를 사용한 흡입을 시행할 것입니다. 기관지확장제 투여 후 해결된 도면은 기록되지만 하위 분석에서 이러한 환자를 제외할 수 있는 제외 기준으로 간주되지 않습니다.

제어 정의:

Sachs' Children and Youth Hospital에서 가벼운 정형외과 또는 작은 수술 질환으로 치료받는 1-59개월 어린이. 컨트롤의 부모는 등록 후 1-2주 후에 이메일/전화를 통해 연락을 받고 자녀가 호흡기 증상을 보이는지 여부를 묻습니다. 일치는 수행되지 않지만 연령 및 계절에 대한 조정이 분석에서 수행됩니다.

견본 추출:

모세혈관 혈액 샘플 및 비인두 면봉/흡인액을 모든 연구 피험자로부터 수집합니다.

미생물 및 생화학 분석:

MariPOC® Respi 및 실시간 PCR 분석(검출: 16종의 호흡기 바이러스 및 Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, B. parapertussis 및 Mycoplasma pneumoniae)이 수행됩니다.

생화학 분석:

혈청 MxA, 프로칼시토닌 및 CRP 수치를 분석합니다.

연구 변수:

연구대상자, 형제자매수, 유병일수, 현재 증상, 예방접종, 항생제 치료, 약물복용, 기저질환, 유전천식, 이전 입원, 최근 해외체류, 알레르기, 흡연, 최근 해외여행, 최근 질병 접촉 여부 개인, 모유 수유, 취학 전, 부모의 출신 및 사회 경제적 지위는 이전 연구를 기반으로 한 표준화된 설문지를 통해 수집됩니다.

임상 매개변수는 PERCH의 연구 프로토콜에 따라 환자 선별/등록을 담당하는 연구 의사가 등록합니다. PERCH 프로토콜에 포함된 일부 임상 매개변수는 스웨덴 상황에서는 매우 드물며 증례 보고서 양식의 과부하를 피하기 위해 포함 시 체계적으로 등록되지 않습니다. 그러나 이러한 증상에 대한 정보는 의료 기록에서 소급하여 수집됩니다. 일부 임상 매개변수는 응급실에서 일상적으로 여러 번 기록됩니다. 이러한 경우, 등록할 때까지 응급실 방문 중 가장 극단적인 값(최고 맥박/호흡수/체온 등 및 최저 말초 산소 포화도)이 기록됩니다. 입원, 체류 기간, 방사선, 정기 임상 검사, 미생물 및 화학 분석, 치료, 퇴원 진단 및 합병증에 관한 정보는 의료 기록에서 소급하여 수집됩니다.

모든 연구 주제는 이전 예방 접종에 관한 정보를 수집하기 위해 국가 예방 접종 등록부에 연결됩니다. 장기 합병증을 평가할 수 있도록 연구 대상자는 ICD-10에 따른 퇴원 진단 및 처방약 수집을 위해 국가 환자 등록부, 국가 사망 등록부 및 국가 처방약 등록부에도 연결됩니다.

질병 분류:

병인은 위의 연구에서 다른 미생물학적 시험의 임상적 중요성에 기초하여 개연적이거나 확정적인 것으로 분류될 것입니다. TREND에서는 추정 병인과 확정 병인의 조합이 주요 분석에 사용되는 반면, 확정 병인이 있는 아동은 하위 분석에서 별도로 평가됩니다.

확실한 바이러스 감염:

• 인플루엔자, RS 바이러스, 메타뉴모바이러스 또는 파라인플루엔자 바이러스에 대한 PCR 양성

가능한 바이러스 감염:

• 아데노바이러스에 대한 PCR 양성
• 코로나바이러스, 라이노바이러스, 보카바이러스 또는 엔테로바이러스에 대한 PCR 양성 및 CRP <20 AND 보고된 발열 >24시간.

결정적인 세균 감염:

• 혈액 또는 흉막액에서 양성 세균성 혈액 배양
• 흉막액에서 양성 폐렴 구균 항원 검사

가능한 세균 감염:

• CRP >80(어린이 ≤2세) / >120(어린이 2-5세) AND/OR
• X선 또는 초음파에서 축농증의 방사선학적 증거 및/또는
• 흉부 X-레이에서 크고 조밀한 침윤 또는 엽 경화

확실한 비정형 세균 감염:

• 양성 PCR B. pertussis 또는 B. parapertussis

가능한 비정형 세균 감염:

• 양성 PCR M. pneumoniae

분명치 않은:

• 위의 기준을 충족하지 않는 경우

혼합 바이러스-박테리아 감염:

• 바이러스 및 세균 감염에 대한 기준을 모두 충족하는 어린이

장기 합병증의 분류:

장기 합병증(천식 및 병원에서 필요한 호흡기 감염의 수)은 국가 환자 등록부에 연결하여 연구 완료 후 3년, 7년 및 10년 후에 평가됩니다. 천식은 Prescribed Drug Register에 따라 J45의 ICD-10 진단 또는 흡입 스테로이드, 베타-2-작용제 또는 류코트리엔 길항제의 3회 이상 처방으로 분류됩니다.

전력 계산:

샘플 크기 계산을 위해 조사관은 박테리아 CAP/대조군(연구 I)이 있는 경우와 비교하여 바이러스 CAP가 있는 경우의 MxA 수준 평가에 중점을 두었습니다. 바이러스 CAP 대 박테리아 CAP에 대한 것과 바이러스 CAP 대 대조군에 대해 하나의 두 가지 전력 계산이 이루어졌습니다. 다음과 같은 가정이 이루어졌습니다.

그룹 간 500µg/l의 MxA 수준 차이는 임상적으로 관련이 있는 것으로 간주되었습니다. MxA에 대한 이전 연구를 기반으로 각각 바이러스 CAP 및 세균 CAP/대조군의 경우 1000 및 300의 표준 편차가 가정되었습니다.

80% 검정력에서 0.05(양면)의 알파 수준을 사용하고 비모수 테스트 및 다변량 분석을 설명하기 위해 추가로 20%를 추가하여 각 그룹(바이러스 CAP, 박테리아 CAP 및 대조군)의 42명의 어린이는 필요합니다.

포함된 사례 중 충분한 수가 바이러스 및 박테리아 CAP의 TREND 정의를 충족하는지 확인하기 위해 x-레이 검증 CAP로 스웨덴 어린이를 평가한 이전 연구에서 바이러스 및 박테리아 CAP(TREND 정의)의 비율을 계산했습니다. 이렇게 함으로써 바이러스 및 세균 CAP의 유병률은 각각 45% 및 14%로 추정되었습니다. 따라서 바이러스 및 세균 CAP를 사용하여 사례를 충분히 수집하려면 각각 300개 사례와 42개 대조군이 필요합니다. 조사관은 또한 PCR을 통해 하나 이상의 바이러스에 양성 반응을 보이는 대조군과 바이러스 CAP 사례를 비교하고자 합니다. 이전 연구에서 무증상 아동의 35.4%가 하나 이상의 바이러스에 양성 반응을 보였습니다. 따라서 충분한 수의 바이러스 양성 대조군을 포함하기 위해 조사관은 TREND 연구에서 300건의 사례와 119건의 대조군(42/0.354=119)을 포함하는 것을 목표로 합니다.

윤리적 고려 사항:

이 연구는 헬싱키 선언의 최신 버전과 개인 존중의 기본 원칙(8조), 자기 결정권 및 정보에 입각한 결정을 내릴 권리(20조, 21조 및 22조)에 따라 수행됩니다. ) 초기 및 연구 과정 중에 연구 참여에 관한 것입니다.

중요성:

TREND 프로젝트의 결과는 임상 CAP가 있는 아동의 관리를 개선하는 중요한 단계가 될 수 있습니다. 근거리 환자 감별진단의 개선은 합리적인 항생제 사용과 불필요한 항생제 치료 감소를 위한 전제 조건이다. 급성 호흡기 감염을 일으키는 병원체에 대한 더 나은 진단은 부모에게 자녀를 어떻게 돌봐야 하는지에 대한 조언을 더 쉽게 제공하고 사회에서 더 나은 감시를 할 수 있게 합니다.