アシュート大学小児病院における凝固因子欠損症の有病率に関する横断的研究 (coagdef)

最も頻度の高い遺伝性凝固障害は、第 VIII 因子および第 IX 因子の欠乏による血友病 A および血友病 B です。 血友病 A と B は臨床的に互いに区別がつかず、軽度、中等度、重度の形態で発生します (血漿因子レベルはそれぞれ 6 ～ 30%、2 ～ 5%、1% 以下)。 X 連鎖形質として遺伝する血友病 A および B は、一般人口の約 10,000 人に 1 人および 50,000 人に 1 人であり、顕著な人種差はありません。 無フィブリノゲン血症、低プロトロンビン血症、第 V 因子および第 V 因子と第 VIII 因子の両方の欠乏、VII、X、XI、および XIII などの出血性疾患を引き起こす凝固因子の他の欠乏は、常染色体劣性形質として遺伝し、一般に血友病よりもはるかにまれです。 500 000 人に 1 人から 2 000 000 人に 1 人の間で変化する、一般集団に蔓延している。 ホモ接合体または複合ヘテロ接合体でのみ臨床的に発現するこれらの欠陥はまれであるため、症状のタイプと重症度、根底にある分子欠陥、および出血エピソードの実際の管理は、血友病AおよびBの場合と同様に十分に確立されていません.

既知の凝固因子のすべてについて、遺伝性欠損症が記載されています。 また、原因が特定されていない異常出血傾向の人もいます。 全体的な止血バランスの概念はますます認識されており、重要なのは単一の要因のレベルだけではなく、止血の全体的な制御が出血リスクを決定する可能性がある. これは、特に第 VII 因子または第 XI 因子欠乏症の場合のように、単一の因子レベルのみから出血リスクを予測できない理由を説明している可能性があります。 希少因子欠損症にはいくつかの共通の特性があります。それらは常染色体で遺伝しますが、出血症状はヘテロ接合体の部分的に欠損している個人で報告されています. これらのまれな欠乏症は、いとこ同士の結婚が頻繁に行われる集団や国でより一般的であり、そのため、血友病やフォン・ヴィレブランド病 I 型または II 型が異なる国で同じ発生率で発生するのとは対照的に、発生率にはかなりの地理的ばらつきがあります。

臨床症状：

最も深刻な形では、欠損症は新生児期に重度の出血を伴います。頭蓋内出血は、FXIII、第 VII 因子、第 X 因子、またはフィブリノーゲン (アフィブリノゲン血症) の重度の欠乏の重要な症状です。 臍帯断端からの出血は、重度の血友病と同様に、これらの疾患のいずれでも発生する可能性があります。 介護者は、診断が遅れないように適切な調査を促し、適切な補充療法をできるだけ早く行う必要があることを認識しておくことが重要です。 両親の血族関係の歴史と彼らの民族的出自が関連しています。

診断は簡単なはずですが、テストには落とし穴があります。 緊急時に乳児に困難な静脈穿刺を行うと、組織因子の汚染により誤った結果が生じる可能性があります。凝固サンプルはうまく移動しないため、血漿サンプルを別の検査室に送る場合は、適切に輸送する必要があります。通常は冷凍してドライアイスで送る必要があります。 以下に詳述する2つの真の劣性疾患を除いて、通常、両親は部分的な欠乏の証拠を持っているため、両方の両親を検査することが役立つ場合があります. 各検査室が独自の正常範囲を確立し、血液の結果に関係なく、疾患の遺伝的保因の可能性について両親と十分に話し合うことを確実にすることが重要です。特に医療資源が乏しい国やコミュニティでは、社会的負担が大きくなります。

フィブリノーゲン欠乏症

フィブリノーゲン欠乏症は不均一であり、2 つの主要な表現型を区別できます。 無フィブリノゲン血症では、凝固性および免疫反応性タンパク質を測定するアッセイを使用すると、タンパク質の血漿および血小板レベルが測定不能または非常に低くなります。

臨床症状：

異常フィブリノゲン血症のほとんどの患者はまったく出血しませんが、無フィブリノゲン血症の患者には出血傾向があります。

生命と筋骨格機能にとって危険な重度の出血症状の中で、臍帯と関節の出血は比較的頻繁に発生します (患者の 75% と 50%) が、消化管と中枢神経系の筋肉血腫と出血はあまり一般的ではありません。 .

鼻出血や月経過多などの軽度の症状もよくみられます。 分娩後出血は、予防的補充療法が行われない場合に発生します。 患者の約 3 分の 1 で、過剰な失血と創傷治癒の障害が、割礼やその他の外科手術に伴うことがよくあります。 反復流産の有病率の増加はありません。 中枢神経系の出血はまれです。

第 V 因子欠乏症 先天性第 V 因子欠乏症 (不安定因子またはプロアクセレリンとしても知られる) は、かなりまれな [1:1000,000] 遺伝性凝固障害 (常染色体劣性遺伝) です。

罹患した患者は、自然発生的または外傷後の出血性合併症により、幼児期に症候性になります。

第VII因子欠損症

第 VII 因子欠乏症は、最も一般的な常染色体劣性凝固障害です (人口 50 万人に 1 人)。 第 VII 因子は、約 0.5 μg/mL (10 mmol/L) の濃度で血漿中を循環します。 第 VII 因子凝固活性 (FVII:C) および FVII 抗原 (FVII: Ag) の血漿レベルは、多くの遺伝的および環境的要因 (性別、年齢、コレステロールおよびトリグリセリドレベル) の影響を受けます。 大多数の患者は同時に低レベルの第 VII 因子の機能活性と抗原を持っていますが、いくつかの症例は、低レベルの機能活性とは対照的に、第 VII 因子抗原の正常または低い境界レベルによって特徴付けられます。 実験的に第 VII 因子を欠損させた遺伝子ノックアウト マウスのほとんどは正常に発育しますが、致死的な周産期出血を起こすものもあります。

臨床症状：

第 VII 因子欠乏症の症状の重症度はさまざまであり、一般に血漿レベルとの相関は低いと報告されています。 一部の患者は、止血の主要な課題の後、まったく出血せず、血栓症の症例さえも報告されています. 生命または四肢を危険にさらす出血症状は比較的まれであり、最も頻繁な症状は鼻出血と月経過多です。 しかし、関節内出血と軟部組織出血の有病率は、他の大規模なシリーズよりも少なかった. 一部のシリーズでは、重度の第 VII 因子欠乏症の乳児における中枢神経系出血のリスクが高い。

第VIII因子および第IX因子欠乏症：

血友病は X 連鎖先天性出血性疾患であり、血友病 A（第 VIII 因子欠乏症、男児出生 5,000 人に 1 人に見られる）と血友病 B（第 IX 因子欠乏症、男児出生 30,000 人に 1 人に見られる）の 2 つの主要なカテゴリーがあります。重度の血友病では、第 VIII 因子または第 IX 因子の血中濃度を出血を防ぐのに十分高いレベルに保つために、週に 2 ～ 3 回の濃縮因子の注入が行われます。 オンデマンド療法では、関節や筋肉の損傷を防ぐため、出血が始まった直後に凝固因子濃縮製剤を注入します

第 XI 因子欠乏症 第 XI 因子欠乏症は、この血漿タンパク質の機能活性の低下を特徴とし、通常は対応する低レベルの第 XI 抗原を伴います。 文献に報告されている症例のほとんどはアシュケナージ系ユダヤ人であり、第 XI 因子欠乏症のヘテロ接合体の頻度はこの集団の 8% に上ります。 ノックアウトマウスでは、この因子をコードする遺伝子の喪失は生命と両立し、自然出血の傾向はありません。

臨床症状：

血漿中の残存第XI因子レベルと出血傾向との関係は、他の凝固因子欠乏症ほど明確ではありません。 通常、重度の第XI因子欠乏症（1％以下）の患者は軽度の影響を受け、外傷または手術後にのみ出血症状が現れます. 驚くべきことに、第XI因子のレベルが低いが検出可能な患者は、軽度の出血、重度または中等度の欠乏症（第XI因子<1〜5％）、および軽度の欠乏症（6〜30％）の患者でもあります. すべての患者は軽度の出血患者でしたが、筋肉血腫や関節内出血などの出血傾向の重症度を定義する症状は、欠損患者の 2 つのグループで同様の頻度を示しました (約 25%)。 最も頻度の高い症状は口腔出血と術後出血で、患者の 50% 以上に発生しました。

鑑別診断 :

先天性出血性疾患の原因

最も一般的なものは次のとおりです。

フォン・ヴィレブランド病 血友病 A（第 VIII 因子欠損症） 血友病 B（第 IX 因子欠損症）

あまり一般的ではありません ：

第 1 因子（フィブリノーゲン欠乏） 第 II 因子（プロトロンビン欠乏または機能障害） 第 V 因子欠乏 第 VII 因子欠乏 第 X 因子欠乏 第 XI 因子欠乏 第 XIII 因子欠乏 血小板障害 先天性再生不良性貧血